Thuốc Erbitux (Cetuximab)

5.0

02

Thông tin cơ bản thuốc Erbitux (Cetuximab)

          FDA đã phê duyệt Cetuximab (Erbitux, Bristol Myers-Squibb và Eli Lilly) kết hợp với phác đồ irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (FOLFIRI) như một phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. Thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR) và cũng là loại hoang dã KRAS , có nghĩa là họ kiểm tra âm tính cho đột biến KRAS.

1. Cơ chế tác dụng:

          Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phần trong đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến việc kiểm soát sự sinh tồn tế bào, sự tiến triển chu trình tế bào, sự sinh mạch, sự di cư và sự xâm lấn hoặc di căn tế bào. Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm IgG₁, có tác dụng đặc hiệu kháng EGFR.

          Thuốc này có ái lực gắn với EGFR cao hơn khoảng 5-10 lần so với các liên kết nội sinh và ức chế chức năng của thụ thể này. Cetuximab gây ra nội bào hóa & do đó có thể dẫn đến điều hòa giảm EGFR. Cetuximab cũng nhắm vào các tế bào có chức năng miễn dịch gây độc tế bào hướng đến các tế bào bướu biểu lộ EGFR (cơ chế gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể - ADCC).
Cetuximab không gắn vào các thụ thể khác thuộc nhóm HER.

          Sản phẩm protein của tiền oncogen RAS (bệnh sarcôm ở chuột) là một chất dẫn truyền tín hiệu về trung tâm của EGFR. Trong các bướu, sự hoạt hóa protein RAS do EGFR có liên quan đến sự tăng sinh bướu qua trung gian EGFR, đến sự sinh tồn bướu và sự sinh sản các yếu tố tiền sinh mạch.

          RAS là một trong những gia đình oncogen thường bị hoạt hóa nhất trong các ung thư ở người. Sự đột biến của các gen RAS tại điểm nào đó trên exon 2,3 và 4 gây ra sự hoạt hóa cơ bản các protein RAS mà không phụ thuộc vào quá trình dẫn truyền tín hiệu EGFR.

2. Ung thư đại-trực tràng:

          Xét nghiệm chẩn đoán hóa mô miễn dịch (EGFR pharmDx^TM) được dùng để phát hiện sự biểu lộ EGFR trong các tế bào bướu. Một khối u được xem là có biểu lộ EGFR khi một tế bào được nhuộm có thể được xác định. Khoảng 75% bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn được tầm soát trong các thử nghiệm lâm sàng có khối u biểu lộ EGFR và vì thế được xem là thích hợp để điều trị bằng cetuximab.

          Các dữ liệu nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn thuộc type RAS đột biến không có khả năng có lợi cao khi được điều trị bằng cetuximab hoặc bằng cetuximab phối hợp với hóa trị và khi thêm vào FOLFOX4 đã cho thấy hiệu quả âm tính có ý nghĩa trên thời gian sống còn không tiến triển.

          Đã có 5 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng và nhiều nghiên cứu hỗ trợ nghiên cứu sử dụng cetuximab đơn độc hoặc phối hợp với hóa trị. Năm nghiên cứu ngẫu nhiên này nghiên cứu tổng cộng 3.734 bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn, những bệnh nhân này đều có biểu lộ EGFR và có chỉ số hoạt động cơ năng ECOG ≤ 2. Đa số bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ năng ECOG ≤ 1.

          Tình trạng KRAS được nhận thấy là một yếu tố tiên đoán để điều trị bằng cetuximab trong 4 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006, và CA225025). Tình trạng đột biến gen KRAS xảy ra ở 2.072 bệnh nhân. Các phân tích sâu hơn đã được thực hiện trên nghiên cứu EMR 62 202-047, trong đó tình trạng đột biến của các gen RAS (NRAS và KRAS) cũng được xác định hơn là chỉ xác định KRAS exon 2. Chỉ có trong nghiên cứu EMR 62 202-007 là không thể tiến hành phân tích.

3. Cetuximab phối hợp với hóa trị:

          Nghiên cứu EMR 62 202-013: Nghiên cứu ngẫu nhiên này bao gồm những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn mà trước đó chưa được điều trị tình trạng di căn. Nghiên cứu so sánh giữa sự phối hợp cetuximab & irinotecan + 5 fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) truyền tĩnh mạch (599 bệnh nhân) và chỉ dùng hóa trị đơn thuần với cùng phác đồ trên (599 bệnh nhân). Tỷ lệ bệnh nhân có khối bướu type KRAS tự nhiên từ dân số thử nghiệm chung là 63%.

          Để đánh giá tình trạng RAS, các đột biến khác hơn là những đột biến trên exon 2 của gen KRAS đã được xác định từ tất cả những mẫu bướu có thể đánh giá được trong dân số KRAS tự nhiên. Dân số RAS đột biến bao gồm những bệnh nhân KRAS exon 2 đột biến đã biết và thêm những bệnh nhân được xác định RAS đột biến.

4. Chỉ định/Công dụng:

          Erbitux được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư đại-trực tràng di căn thuộc type RAS tự nhiên, có biểu lộ EGFR

          + Dùng phối hợp với hóa trị có irinotecan hoặc truyền tĩnh mạch liên tục 5-fluorouracil/folinic acid + oxaliplatin.

          + Dùng đơn thuần cho các bệnh nhân thất bại điều trị với các phác đồ có oxaliplatin và irinotecan và những bệnh nhân không dung nạp irinotecan.

          Erbitux được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ

          + Dùng phối hợp với xạ trị khi bệnh tiến triển tại chỗ.

          + Dùng phối hợp với phác đồ hóa trị có platinum khi bệnh tái phát và/ hoặc di căn.

5. Liều lượng & Cách dùng:

          Erbitux phải được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng thuốc chống ung thư. Cần phải theo dõi chặt chẽ trong suốt thời gian truyền Erbitux và cho đến ít nhất 1 giờ sau khi kết thúc việc truyền thuốc. Phải sẵn sàng các phương tiện hồi sức.

          Trước khi truyền lần đầu, phải cho bệnh nhân sử dụng trước thuốc kháng histamine và corticosteroid ít nhất 1 giờ trước khi tiêm truyền cetuximab. Các thuốc sử dụng trước này được khuyến cáo dùng trước cho tất cả các lần truyền Erbitux tiếp theo.

          Trong tất cả các chỉ định, Erbitux được dùng 1 lần mỗi tuần. Liều khởi đầu nên truyền chậm và tốc độ truyền không được vượt quá 5 mg/phút. Liều đầu tiên là 400 mg Erbitux/m² bề mặt cơ thể với thời gian truyền được khuyến cáo là 120 phút. Tất cả những liều truyền hàng tuần tiếp theo là 250 mg/m² bề mặt cơ thể với thời gian truyền được khuyến cáo là 60 phút. Tốc độ truyền tối đa không quá 10 mg/phút.

6. Ung thư đại-trực tràng:

          Đối với những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn, Erbitux được sử dụng phối hợp với hóa trị hoặc đơn trị. Cần phải có bằng chứng về tình trạng RAS (KRAS và NRAS) tự nhiên trước khi khởi đầu điều trị với Erbitux. Tình trạng đột biến phải được xác định bởi phòng thí nghiệm có kinh nghiệm sử dụng phương pháp xét nghiệm đã được thẩm định để phát hiện KRAS và NRAS (exon 2, 3 và 4) đột biến.

          Đối với liều dùng hoặc thay đổi liều khuyến cáo của các thuốc hóa trị dùng phối hợp, nên tham khảo thông tin sản phẩm của những thuốc này. Không được dùng các thuốc hóa trị sớm hơn 1 giờ sau khi kết thúc truyền Erbitux.

7. Ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ:

          Điều trị đồng thời Erbitux với xạ trị đối với những bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ tiến triển tại chỗ. Nên bắt đầu điều trị Erbitux 1 tuần trước khi xạ trị và tiếp tục điều trị với Erbitux cho đến khi kết thúc đợt xạ trị.

          Đối với những bệnh nhân bị ung thư tế bào vảy vùng đầu và cổ tái phát và/ hoặc di căn, Erbitux được sử dụng phối hợp với các phác đồ hóa trị có platinum và sau đó duy trì bằng Erbitux cho đến khi bệnh tiến triển. Không được sử dụng hóa trị sớm hơn 1 giờ sau khi kết thúc điều trị bằng Erbitux.

8. Hướng dẫn cách sử dụng và xử lý:

          Erbitux 5mg/ml được tiêm truyền tĩnh mạch với một bơm truyền dịch, một bình nhỏ giọt hoặc 1 bơm ống tiêm. Phải sử dụng một đường truyền riêng biệt để truyền Erbitux và đường truyền này phải được rửa sạch bằng dung dịch Natri chloride vô khuẩn 9mg/ml (NaCl 0.9%) khi kết thúc truyền thuốc.

9. Chuẩn bị Erbitux 5mg/ml như sau:

          + Khi sử dụng với một bơm tiêm truyền hoặc một bình nhỏ giọt (pha loãng với dung dịch NaCl 9mg/ml (0.9%): Lấy một túi NaCl 0.9% với thể tích vừa đủ. Tính toán thể tích Erbitux cần thiết. Dùng một ống tiêm và kim tiêm vô khuẩn thích hợp rút ra một lượng vừa đủ dung dịch NaCl 0.9%. Lấy một ống tiêm và kim tiêm khác. Rút một lượng Erbitux cần thiết từ lọ thuốc. Bơm lượng Erbitux này vào túi NaCl 0.9% đã chuẩn bị. Lặp lại động tác này cho đến khi có được thể tích Erbitux đã tính toán. Nối hệ thống dây truyền vào và đuổi khí trong dây truyền bằng dung dịch Erbitux đã pha loãng trước khi truyền. Dùng một bình nhỏ giọt hoặc một bơm truyền để truyền thuốc. Lắp đặt và kiểm soát tốc độ truyền như đã giải thích ở trên.

          + Khi sử dụng với một bơm tiêm truyền hoặc một bình nhỏ giọt (không pha loãng): Tính toán liều Erbitux cần thiết. Dùng một ống tiêm thích hợp (tối thiểu là 50 ml) và gắn vào một kim tiêm thích hợp rút một lượng Erbitux cần thiết từ lọ thuốc. Bơm lượng Erbitux này vào một túi hoặc một bình chứa đã hút chân không vô khuẩn. Lặp lại động tác này cho đến khi có được thể tích Erbituxđã tính toán. Nối hệ thống dây truyền và đuổi khí trong dây truyền với dung dịch Erbitux trước khi truyền. Dùng một bình nhỏ giọt hoặc một bơm tiêm truyền để truyền thuốc. Thiết lập và kiểm soát tốc độ truyền như đã giải thích ở trên.

          + Khi sử dụng với một bơm ống tiêm: Tính toán liều Erbitux cần thiết. Lấy một ống tiêm và kim tiêm rút một lượng Erbitux cần thiết từ lọ chứa. Lấy kim tiêm ra và đặt ống tiêm vào hệ thống bơm. Nối dây truyền vào hệ thống bơm, thiết lập và kiểm soát tốc độ truyền như đã giải thích ở trên và bắt đầu truyền sau khi đã đuổi khí trong dây truyền bằng Erbitux hoặc dung dịch NaCl 0.9% vô khuẩn. Nếu cần thiết, lặp lại động tác này cho đến khi thể tích Erbitux đã tính toán được truyền hết.

10. Cảnh báo:

          - Phản ứng liên quan đến tiêm truyền, bao gồm phản ứng phản vệ: Phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền, bao gồm các phản ứng phản vệ, có thể thường xảy ra, trong vài trường hợp có thể gây chết. Khi xảy ra phản ứng liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng cần ngay lập tức và vĩnh viễn ngưng sử dụng cetuximab và có thể cần điều trị cấp cứu. Một vài trong số những phản ứng này có thể là phản ứng có bản chất phản vệ hoặc phản ứng giả phản vệ hoặc điển hình của hội chứng phóng thích cytokine (CRS). Các triệu chứng này có thể xảy ra trong lần tiêm truyền đầu tiên và cho đến nhiều giờ sau đó hoặc trong những lần tiêm truyền tiếp theo. Khuyến cáo nên cảnh báo bệnh nhân về khả năng có thể xảy ra phản ứng muộn này và hướng dẫn họ liên hệ ngay với bác sĩ nếu xảy ra các phản ứng hay dấu hiệu liên quan đến phản ứng tiêm truyền. Các triệu chứng có thể bao gồm co thắt phế quản, mày đay, tăng hay hạ huyết áp, bất tỉnh hoặc sốc. Trong vài trường hợp hiếm, đã quan sát thấy đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc ngưng tim.

          - Các phản ứng phản vệ có thể xảy ra sớm trong vòng vài phút của lần tiêm truyền đầu tiên do hình thành kháng thể IgE phản ứng chéo với cetuximab. Những phản ứng này thường kèm với co thắt phế quản và mày đay. Chúng có thể xuất hiện dù đã dùng các thuốc sử dụng trước. 

          - Nguy cơ gặp phản ứng phản vệ tăng cao ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng vớt thịt đỏ hoặc rệp cắn hoặc dương tính với xét nghiệm kháng thể IgE kháng cetuximab (α-1-3-galactose). Đối với những bệnh nhân này, chỉ nên sử dụng cetuximab sau khi đã đánh giá cẩn thận lợi ích/nguy cơ, bao gồm các điều trị thay thế, và chỉ sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của người đã được huấn luyện và có sẵn các thiết bị hồi sức.

          Liều đầu tiên nên được truyền chậm và tốc độ không được vượt quá 5mg/phút trong khi các dấu hiệu sống phải được theo dõi kỹ trong ít nhất hai giờ. Nếu trong suốt lần truyền đầu tiên, một phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra trong vòng 15 phút đầu, nên ngưng truyền thuốc. Nên đánh giá lợi ích/nguy cơ cẩn thận bao gồm đánh giá xem bệnh nhân có thể hình thành kháng thể IgE trước khi tiến hành lần tiêm truyền tiếp theo.

          Nếu phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra muộn trong khi tiêm truyền hay trong lần tiêm truyền tiếp theo, việc xử trí sẽ tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của nó:

1. a) Mức 1: Tiếp tục tiêm truyền chậm dưới sự giám sát chặt chẽ.
2. b) Mức 2: Tiếp tục tiêm truyền chậm và ngay lập tức điều trị triệu chứng.
3. c) Mức 3 và 4: Ngưng tiêm truyền ngay lập tức, điều trị triệu chứng mạnh và chống chỉ định sử dụng cetuximab sau đó.

    Một hội chứng phóng thích cytokine (CRS) đặc hiệu xảy ra trong vòng một giờ sau khi tiêm truyền và thường ít kèm theo co thắt phế quản và mày đay. CRS thường nghiêm trọng nhất khi liên quan đến lần tiêm truyền đầu tiên.
Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nhẹ hoặc trung bình là rất thường xảy ra bao gồm các triệu chứng như sốt, ớt lạnh, chóng mặt hoặc khó thở mà xảy ra trong mối liên hệ chặt chẽ đến thời gian chủ yếu với lần tiêm truyền cetuximab đầu tiên.

          Nếu bệnh nhân bị phản ứng liên quan đến tiêm truyền truyền mức độ nhẹ hoặc trung bình, có thể giảm tốc độ truyền. Khuyến cáo nên duy trì tốc độ truyền thấp hơn cho những lần truyền sau.

          Đã có những báo cáo về những phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền ở bệnh nhân điều trị bằng Erbitux. Những triệu chứng thường xảy ra trong lần truyền đầu tiên và tối đa là 1 giờ sau khi kết thúc việc tiêm truyền, nhưng có thể xảy ra sau nhiều giờ hơn hoặc ở những lần truyền sau. Khuyến cáo nên cảnh báo bệnh nhân về khả năng có thể xảy ra phản ứng muộn này và hướng dẫn họ liên hệ ngay với bác sĩ nếu các triệu chứng của phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra. Cần thiết phải giám sát chặt chẽ các bệnh nhân, đặc biệt là trong suốt lần tiêm truyền đầu tiên. Khuyến cáo lưu ý đặc biệt đối với bệnh nhân có tình trạng cơ năng kém và bệnh lý tim phổi trước đó.

          - Bệnh nhân ung thư đại trực tràng có gen RAS đột biến: Erbitux không nên sử dụng điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng có gen RAS đột biến hoặc bệnh nhân mà tình trạng RAS của bướu chưa xác định. Kết quả từ những nghiên cứu lâm sàng cho thấy sự cân bằng giữa lợi ích - nguy cơ âm tính ở bệnh nhân có RAS đột biến. Đặc biệt, khi kết hợp với truyền tĩnh mạch liên tục 5-fluorouracil/folinic acid + oxaliplatin cho thấy tác động tiêu cực trên PFS và OS ở những bệnh nhân này.

          Kết quả tương tự cũng được báo cáo khi cetuximab được dùng như thuốc thêm vào với liệu pháp phối hợp XELOX + bevacizumab (CAIRO2). Tuy nhiên, trong nghiên cứu này đã chứng minh không có hiệu quả tích cực trên PFS hoặc OS ở các bệnh nhân có KRAS tự nhiên.

          - Phối hợp điều trị: Khi phối hợp điều trị giữa Erbitux và các thuốc hóa trị, nên tham khảo thông tin sản phẩm của những thuốc này. Hiện tại chỉ có ít kinh nghiệm về việc sử dụng Erbitux phối hợp với xạ trị trong điều trị ung thư đại-trực tràng.

          - Các trường hợp đặc biệt: Cho đến nay, các nghiên cứu chỉ được thực hiện ở những bệnh nhân có chức năng gan, thận tốt (creatinine huyết thanh ≤ 1,5 lần, các men transaminase ≤ 5 lần và bilirubin trong máu ≤ 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Erbitux chưa được nghiên cứu ở các bệnh nhân bị một hoặc nhiều các thông số xét nghiệm bất thường sau: hemoglobin < 9 g/dl; số lượng bạch cầu < 3.000/mm³, số lượng tuyệt đối của bạch cầu đa nhân trung tính < 1.500/mm³, tiểu cầu < 100.000/mm³.

11. Chống chỉ định

          - Không dùng Erbitux ở những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với cetuximab (độ 3 hoặc 4 theo Tiêu chuẩn thuật ngữ thường gặp về các  biến cố bất lợi của Viện ung thư Quốc gia Hoa kỳ - CTCAE).

          - Hóa trị phối hợp Erbitux với oxaliplatin là chống chỉ định cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) có RAS đột biến hoặc mCRC với tình trạng RAS chưa được biết.

          Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp, phải lưu ý xem có chống chỉ định điều trị cùng lúc với các thuốc hóa trị hoặc với xạ trị hay không.

12. Tác dụng ngoại ý

          Tác dụng phụ chủ yếu của cetuximab là phản ứng ngoài da xảy ra ở trên 80% bệnh nhân, hạ magie huyết xảy ra ở trên 10% bệnh nhân và phản ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra với triệu chứng từ nhẹ tới trung bình ở trên 10% bệnh nhân và với triệu chứng nặng ở trên 1% bệnh nhân.

          Bảo quản: Bảo quản trong tủ lạnh (2^oC-8^oC).

          Độ ổn định:

          - Nếu dung dịch đã pha như đã mô tả ở phần trên, độ ổn định hóa học và vật lý khi sử dụng của dung dịch Erbitux được chứng minh trong 48 giờ ở 25^oC.

          - Erbitux không chưa bất kỳ chất bảo quản kháng khuẩn hoặc kìm khuẩn. Sử dụng ngay sau khi mở lọ thuốc ra. Nếu không sử dụng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng; thông thường không nên để kéo dài hơn 24 giờ ở nhiệt độ 2^oC-8^oC.

          Dung dịch tiêm truyền: Hộp 1 lọ 20ml./.