Orpathys (Savolitinib)

Điều trị NSCLC có đột biến exon 14 MET

Orpathys (Savolitinib)

Là một loại thuốc MET TKI dạng uống, mạnh và có tính chọn lọc cao đã chứng minh được hoạt động lâm sàng ở các khối u rắn tiến triển. Thuốc này ngăn chặn sự hoạt hóa không điển hình của con đường thụ thể tyrosine kinase MET xảy ra do đột biến (Như các biến đổi bỏ qua exon 14 hoặc các đột biến điểm khác), khuếch đại gen hoặc biểu hiện quá mức protein.

Đột biến exon 14 MET được quan sát thấy ở khoảng 2% - 3% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Các đột biến này thúc đẩy một dạng ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đặc biệt hung hãn ở nhóm bệnh nhân thường là người cao tuổi và có tiên lượng xấu.

MET là dấu ấn sinh học phổ biến nhất ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đột biến EGFR phát triển tình trạng kháng thuốc điều trị đích.

Savolitinib được tiếp thị tại Trung Quốc dưới tên thương hiệu Orpathys để điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến bỏ qua exon 14 MET đã tiến triển sau liệu pháp toàn thân trước đó hoặc không thể tiếp nhận hóa trị. Hiện tại, thuốc đang được phát triển lâm sàng cho nhiều loại khối u, bao gồm ung thư phổi, thận và dạ dày, dưới dạng một liệu pháp điều trị duy nhất và kết hợp với các loại thuốc khác.

Savolitinib sẽ được bán dưới dạng Orpathys để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có khối u có đột biến bỏ qua exon 14 MET, những người trước đó đã được điều trị toàn thân hoặc không thể dùng hóa trị.

Đây là chất ức chế cMET đầu tiên có mặt trên thị trường Trung Quốc, đi trước các liệu pháp đối thủ như Tabrecta (Capmatinib) của Novartis/Incyte và Tepmetko (Tepotinib) của Merck KGaA, cả hai đều đã được chấp thuận tại Hoa Kỳ.

Hợp tác giữa AstraZeneca và HUTCHMED

Năm 2011, AstraZeneca và HUTCHMED đã ký kết thỏa thuận cấp phép và hợp tác toàn cầu để cùng nhau phát triển và thương mại hóa Savolitinib. Việc phát triển chung Savolitinib tại Trung Quốc do HUTCHMED dẫn đầu, trong khi AstraZeneca dẫn đầu quá trình phát triển bên ngoài Trung Quốc. HUTCHMED chịu trách nhiệm cấp phép tiếp thị, sản xuất và cung cấp Savolitinib tại Trung Quốc. AstraZeneca chịu trách nhiệm thương mại hóa Savolitinib tại Trung Quốc và trên toàn thế giới. Doanh số bán Savolitinib được AstraZeneca công nhận.

1. Chỉ định: 

Orpathys (Savolitinib) được sử dụng cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có yếu tố chuyển tiếp biểu mô trung mô (MET) bị bỏ qua exon 14, những người có bệnh tiến triển sau khi điều trị bằng hóa trị liệu có chứa bạch kim hoặc không dung nạp với hóa trị liệu tiêu chuẩn có chứa bạch kim.

2. Liều dùng:

Orpathys (Savolitinib) phải được sử dụng dưới sự hướng dẫn của bác sĩ có kinh nghiệm điều trị khối u. Trước khi sử dụng sản phẩm này để điều trị, phải xác nhận đột biến exon 14 MET là dương tính bằng phương pháp phát hiện được xác nhận đầy đủ.

 3. Liều lượng và cách dùng khuyến cáo:

- Đối với bệnh nhân cân nặng ≥ 50 kg, liều khởi đầu khuyến cáo là 600 mg uống một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.

- Đối với bệnh nhân cân nặng < 50 kg, liều khởi đầu khuyến cáo là 400 mg uống một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.

Nên dùng Orpathys (Savolitinib) vào cùng một thời điểm mỗi ngày, ngay sau bữa ăn.

　　4. Cân nhắc về liều dùng:

　　Bác sĩ nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong quá trình dùng thuốc và điều chỉnh thuốc dựa trên tính an toàn và khả năng dung nạp của từng bệnh nhân, bao gồm việc ngừng sử dụng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn.

　　5. Phản ứng bất lợi:

　　Trong số những bệnh nhân dùng liều ≥ 400 mg, 20,4% ngừng điều trị do phản ứng có hại;

　　Các phản ứng có hại thường gặp (≥10%) là buồn nôn (44,7%), phù nề (40,5%), mệt mỏi/suy nhược (31,1%), nôn (31,1%), chán ăn (21,0%), giảm albumin máu (17,2%) và nôn (31,1%), thiếu máu (16,6%), sốt (15,7%), tiêu chảy (13,6%) và chức năng gan bất thường (11,8%).

　　Các phản ứng có hại (≥1%) dẫn đến việc ngừng điều trị là phù nề (4,7%), buồn nôn (3,6%), nôn (3,6%), sốt (3,8%), tăng aspartate aminotransferase (2,4%), tăng alanine aminotransferase (2,1%), mệt mỏi/suy nhược (1,8%), chán ăn (1,5%), thiếu máu (1,5%), phát ban (1,5%) và xét nghiệm chức năng gan bất thường (1,2%).

　　15,4% bệnh nhân phải giảm liều do phản ứng có hại; các phản ứng có hại (≥1%) dẫn đến giảm liều là phù nề (4,4%), tăng alanine aminotransferase (3,6%), tăng aspartate aminotransferase (3,6%) và giảm nồng độ cao (3,3%), buồn nôn (1,5%), mệt mỏi/suy nhược (1,2%), sốt (1,2%) và chức năng gan bất thường (1,2%).

　　11,8% bệnh nhân (40 trường hợp) ngừng thuốc vĩnh viễn do phản ứng có hại; các phản ứng có hại dẫn đến ngừng thuốc vĩnh viễn (≥1%) là chức năng gan bất thường (3,8%), nôn (1,5%), alanine aminotransferase tăng cao (1,5%) và cao (2,1%), mệt mỏi/suy nhược (1,2%), phù nề (1,2%), tăng aspartate aminotransferase (1,2%) và phản ứng dị ứng nghiêm trọng (1,2%).

　　6. Chống chỉ định:

　　Những bệnh nhân có tiền sử dị ứng nghiêm trọng với thuốc hoặc những người bị dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc đều không được sử dụng.

　　Không sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú.

　　Sử dụng thận trọng trong thời kỳ mang thai và cho con bú; để tránh thai; hiệu quả ở trẻ em chưa rõ; có thể sử dụng cho người cao tuổi.

　　7. Tương tác thuốc:

　　Các nghiên cứu tiền lâm sàng trong ống nghiệm đã chỉ ra rằng Savolitinib có thể được chuyển hóa bởi nhiều enzym chuyển hóa, chủ yếu bao gồm CYP1A2, CYP3A4 và CYP3A5. Trong các nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời itraconazole 200 mg một lần mỗi ngày (một chất ức chế CYP3A4 mạnh) không tạo ra tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với sự phơi nhiễm của tamoxifen (P < 0,05). Diện tích (AUC) và nồng độ đỉnh (Cmax) tăng ít hơn 15%), do đó, chất ức chế CYP3A4 không có khả năng có tác động đáng kể đến việc tiếp xúc với sản phẩm này.

　　Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng khác, việc dùng đồng thời rifampicin (một chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh) 600 mg một lần mỗi ngày trong 8 ngày liên tiếp đã làm giảm AUC và Cmax của sản phẩm này lần lượt là 61% và 55%. Nên tránh sử dụng đồng thời của sản phẩm này với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (như phenytoin, rifampicin và carbamazepine). Tác dụng của các chất cảm ứng CYP3A4 vừa phải (ví dụ như bosentan, efavirenz, etravirine và modafinil) đối với sự tiếp xúc của thuốc này vẫn chưa được biết rõ, nhưng chúng cũng có thể làm giảm sự tiếp xúc của thuốc này, do đó thuốc này cũng được dùng đồng thời với CYP3A4 vừa phải chất gây kích thích nên được sử dụng thận trọng hoặc tránh sử dụng bất cứ khi nào có thể. Nên tránh sử dụng cây ban Âu và chiết xuất của cây này 3 tuần trước khi dùng sản phẩm này. Hiện tại không có thử nghiệm lâm sàng nào xác nhận tác dụng của chất ức chế và chất cảm ứng CYP1A2 mạnh đối với sản phẩm này. Do đó, bệnh nhân nên tránh sử dụng chất ức chế và chất cảm ứng CYP1A2 mạnh trong vòng 1 tuần trước liều đầu tiên của sản phẩm này và trong quá trình sử dụng sản phẩm này sau đó.

　　Savolitinib và các chất chuyển hóa M2 và M3 của nó có khả năng ức chế thuận nghịch vừa phải đối với CYP2C8 và khả năng ức chế thuận nghịch yếu đối với CYP3A4/5 và CYP2C9. Trong các nghiên cứu dược động học lâm sàng, một liều duy nhất 600 mg sản phẩm này kết hợp với midazolam (một chất nền CYP3A4/5 nhạy cảm) không làm thay đổi đáng kể mức độ phơi nhiễm của midazolam (Cmax giảm 16%, AUC giảm 2,3%). Ít hơn 5 %), do đó sản phẩm này có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc là chất nền của CYP3A4/5. Đồng thời, vì tác dụng của sản phẩm này đối với CYP2C9 yếu hơn so với CYP3A4/5 nên không có khả năng xảy ra tương tác thuốc với chất nền CYP2C9. Tuy nhiên, không thể loại trừ tác dụng của các chất nền CYP2C8 nhạy cảm hoặc có cửa sổ điều trị hẹp. Do đó, bệnh nhân nên thận trọng khi dùng các thuốc nhạy cảm hoặc có cửa sổ điều trị hẹp của các chất nền CYP2C8 và theo dõi xem việc dùng đồng thời chúng với savotinib có thể làm tăng mức độ phơi nhiễm của các loại thuốc này. 

　　8. Các biện pháp phòng ngừa:

Độc tính với gan

Trong các nghiên cứu lâm sàng, người ta quan sát thấy sản phẩm này có thể gây ra các xét nghiệm chức năng gan bất thường và tổn thương gan do thuốc, chủ yếu là độ 1 đến 2, với 1 trường hợp tử vong (0,3%). 

　　Trong các nghiên cứu lâm sàng, thời gian trung bình từ khi bắt đầu điều trị bằng sản phẩm này đến khi bắt đầu xuất hiện độc tính với gan là 31 ngày (dao động từ 1 đến 420 ngày). Sau khi điều trị bảo vệ gan và điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc, bệnh thường hồi phục đến ≤ Cấp độ 1 hoặc mức độ trước khi dùng thuốc.

　　Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ gây rối loạn chức năng gan (như bệnh gan mật, di căn gan, chức năng gan bất thường, v.v.) cần được đánh giá toàn diện và cẩn thận trước khi sử dụng sản phẩm này. Chức năng gan (như transaminase và bilirubin máu) cần được theo dõi thường xuyên trong quá trình điều trị và khuyến cáo nên theo dõi hàng tuần trong vòng 3 tháng đầu sau khi bắt đầu dùng thuốc. Sau 3 tháng, tần suất theo dõi có thể được điều chỉnh dựa trên kết quả xét nghiệm chức năng gan, chẳng hạn như đánh giá chức năng gan sau mỗi 2 - 3 tuần và điều chỉnh liều hoặc ngừng sản phẩm nếu cần thiết. 

　　9. Phản ứng dị ứng nghiêm trọng:

　　Trong các nghiên cứu lâm sàng, thời gian trung bình từ khi bắt đầu điều trị bằng sản phẩm này đến khi xuất hiện phản ứng dị ứng nghiêm trọng là 15 ngày (dao động từ 10 đến 90 ngày). Trong các nghiên cứu lâm sàng, người ta quan sát thấy sản phẩm này có thể gây sốt, ớn lạnh và các triệu chứng giống cúm. Thời gian trung bình từ khi bắt đầu dùng sản phẩm này đến khi sốt là 20 ngày (dao động từ 1 đến 620 ngày).

　　Sản phẩm này gây ra phản ứng quá mẫn (biểu hiện bằng một loạt các triệu chứng, bao gồm nhưng không giới hạn ở: sốt liên quan đến thuốc, phản ứng dị ứng trên da, tăng men gan, giảm tế bào máu, đau cơ/đau khớp). Những phản ứng này có thể xảy ra trong vòng vài ngày đến vài tuần sau khi dùng thuốc, nhưng hầu hết xảy ra trong vòng sáu tuần sau khi dùng thuốc.

　　Trong các nghiên cứu lâm sàng, người ta quan sát thấy một số bệnh nhân ban đầu có biểu hiện phản ứng quá mẫn đã phát triển các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng cấp tính, bao gồm cả phản vệ, khi tiếp tục điều trị bằng sản phẩm này sau khi ngừng thuốc trong thời gian ngắn.

　　Khi nghi ngờ bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với sản phẩm này (trừ các nguyên nhân nhiễm trùng đã được xác nhận), cần áp dụng biện pháp điều trị thích hợp (như thuốc kháng histamin, glucocorticoid, thuốc hạ sốt, v.v.) tùy theo tình trạng cụ thể của bệnh nhân và ngừng sử dụng sản phẩm này. Sau khi các triệu chứng hồi phục, liều dùng chỉ có thể giảm nếu bác sĩ tin rằng lợi ích khi tiếp tục sử dụng sản phẩm này lớn hơn rủi ro.

　　Ít nhất 24 giờ trước khi tiếp tục dùng thuốc này, bệnh nhân nên bắt đầu dùng thuốc chống dị ứng dự phòng và đồng thời (như glucocorticoid và thuốc kháng histamin). Vào ngày tiếp tục dùng thuốc này, bệnh nhân phải ở lại bệnh viện trong 24 giờ. Sau khi tiếp tục dùng thuốc này , bệnh nhân nên tiếp tục dùng thuốc kháng histamin. Thuốc dị ứng nên được dùng trong ít nhất 1 tuần và bác sĩ sẽ xác định xem có cần tiếp tục dùng thuốc chống dị ứng hay không. Khi xảy ra phản ứng quá mẫn cấp tính hoặc phản ứng phản vệ, phải can thiệp y tế ngay lập tức và phải ngừng sử dụng sản phẩm vĩnh viễn. 

　　(Thông tin trên được trích từ hướng dẫn sử dụng thuốc của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Trung Quốc)