Tenohet (Tenofovir Alafenamide) 25 mg

1. Chỉ định dùng Tenohet

Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg được chỉ định để điều trị viêm gan B mạn tính ở người lớn và thanh thiếu niên (Từ 12 tuổi trở lên và cân nặng ít nhất 35 kg).

2. Liều lượng và cách dùng Tenohet

Việc điều trị nên được bắt đầu bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc quản lý viêm gan B mạn tính.

Người lớn và thanh thiếu niên (Từ 12 tuổi trở lên có cân nặng ít nhất 35 kg): Dùng đường uống một viên mỗi ngày, ngày một lần, nên được uống cùng với thức ăn.

Ngừng điều trị

Việc ngừng điều trị có thể được xem xét như sau:

          - Ở những bệnh nhân HBeAg dương tính không bị xơ gan, việc điều trị nên được thực hiện trong ít nhất 6-12 tháng sau khi xác nhận chuyển đổi huyết thanh HBe (mất HBeAg và mất HBV DNA với phát hiện kháng thể kháng HBe) hoặc cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc cho đến khi mất hiệu quả. Nên đánh giá lại thường xuyên sau khi ngừng điều trị để phát hiện tái phát virus.

          - Ở những bệnh nhân HBeAg âm tính không bị xơ gan, việc điều trị nên được thực hiện ít nhất cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc cho đến khi có bằng chứng về việc mất hiệu quả. Với thời gian điều trị kéo dài hơn 2 năm, nên đánh giá lại thường xuyên để xác nhận rằng việc tiếp tục liệu pháp đã chọn vẫn phù hợp với bệnh nhân.

Quên liều

- Nếu quên một liều và chưa đến 18 giờ kể từ thời điểm thường dùng, bệnh nhân nên uống Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg càng sớm càng tốt và sau đó tiếp tục lịch dùng thuốc bình thường của họ. Nếu đã quá 18 giờ kể từ thời điểm thường dùng, bệnh nhân không nên uống liều đã quên và chỉ nên tiếp tục lịch dùng thuốc bình thường.

- Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 1 giờ sau khi uống Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg, bệnh nhân nên uống một viên khác. Nếu bệnh nhân nôn sau hơn 1 giờ sau khi uống Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg, bệnh nhân không cần uống thêm viên nào khác.

3. Các đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg ở người lớn hoặc thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên và cân nặng ít nhất 35 kg) có độ thanh thải creatinine ước tính (CrCl) ≥ 15 mL/phút hoặc ở bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút đang được lọc máu.

Vào những ngày lọc máu, Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg nên được dùng sau khi hoàn thành điều trị lọc máu.

Không thể đưa ra khuyến nghị về liều dùng cho bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút không được lọc máu.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg ở bệnh nhân suy gan.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg ở trẻ em dưới 12 tuổi hoặc cân nặng < 35 kg vẫn chưa được thiết lập. Không có dữ liệu nào.

4. Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng

- Lây truyền HBV

Phải khuyên bệnh nhân rằng Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg không ngăn ngừa nguy cơ lây truyền HBV cho người khác qua tiếp xúc tình dục hoặc lây nhiễm qua máu. Phải tiếp tục sử dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

- Bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù

Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg ở bệnh nhân nhiễm HBV bị bệnh gan mất bù và có điểm Child Pugh Turcotte (CPT) > 9 (tức là loại C). Những bệnh nhân này có thể có nguy cơ cao hơn gặp các phản ứng bất lợi nghiêm trọng về gan hoặc thận. Do đó, các thông số về gan mật và thận nên được theo dõi chặt chẽ ở nhóm bệnh nhân này.

- Bệnh viêm gan tiến triển nặng

+ Bùng phát trong khi điều trị

Sự bùng phát tự phát trong viêm gan B mạn tính tương đối phổ biến và được đặc trưng bởi sự gia tăng thoáng qua Alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh. Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, ALT huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù, sự gia tăng ALT huyết thanh này thường không kèm theo sự gia tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc mất bù gan. Bệnh nhân bị xơ gan có thể có nguy cơ mất bù gan cao hơn sau khi viêm gan tiến triển nặng và do đó nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.

+ Bùng phát sau khi ngừng điều trị

Đã có báo cáo về tình trạng viêm gan tiến triển nặng cấp tính ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B, thường liên quan đến việc tăng nồng độ HBV DNA trong huyết tương. Phần lớn các trường hợp tự khỏi nhưng các đợt tiến triển nặng, bao gồm cả tử vong, có thể xảy ra sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Chức năng gan nên được theo dõi định kỳ với cả theo dõi lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, có thể cần phải tiếp tục điều trị viêm gan B.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan, không khuyến cáo ngừng điều trị vì tình trạng viêm gan bùng phát sau điều trị có thể dẫn đến suy gan mất bù. Viêm gan bùng phát đặc biệt nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù.

- Suy thận

+ Bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút

Việc sử dụng Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg mỗi ngày một lần ở những bệnh nhân có CrCl ≥ 15 mL/phút nhưng < 30 mL/phút và ở những bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút đang được chạy thận nhân tạo dựa trên dữ liệu dược động học rất hạn chế và dựa trên mô hình hóa và mô phỏng. Không có dữ liệu an toàn về việc sử dụng Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg để điều trị bệnh nhân nhiễm HBV có CrCl < 30 mL/phút.

Không khuyến cáo sử dụng Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg ở những bệnh nhân có CrCl < 15 mL/phút không được chạy thận nhân tạo.

+ Độc tính trên thận

Không thể loại trừ nguy cơ tiềm ẩn gây độc tính trên thận do tiếp xúc mãn tính với lượng tenofovir thấp do dùng liều tenofovir alafenamide.

Khuyến cáo đánh giá chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân trước hoặc khi bắt đầu điều trị bằng Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg và cũng nên theo dõi trong quá trình điều trị ở tất cả các bệnh nhân khi thích hợp về mặt lâm sàng. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận đáng kể về mặt lâm sàng hoặc có bằng chứng về bệnh ống thận gần, nên cân nhắc ngừng sử dụng Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg.

- Bệnh nhân đồng nhiễm HBV và vi-rút viêm gan C hoặc D

Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg ở những bệnh nhân đồng nhiễm vi-rút viêm gan C hoặc D. Cần tuân theo hướng dẫn dùng đồng thời để điều trị viêm gan C.

- Đồng nhiễm viêm gan B và HIV

Nên xét nghiệm kháng thể HIV cho tất cả bệnh nhân nhiễm HBV có tình trạng nhiễm HIV-1 chưa được biết trước khi bắt đầu điều trị bằng Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg. Ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HIV,

Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg nên được dùng đồng thời với các thuốc kháng retrovirus khác để đảm bảo bệnh nhân nhận được phác đồ điều trị HIV thích hợp.

- Dùng đồng thời với các sản phẩm thuốc khác

Không nên dùng đồng thời Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg với các sản phẩm thuốc có chứa tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil hoặc adefovir dipivoxil.

Không khuyến cáo dùng đồng thời Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg với một số thuốc chống co giật (Ví dụ: Carbamazepine, Oxcarbazepine, Phenobarbital và Phenytoin), thuốc chống lao (Ví dụ: Rifampicin, Rifabutin và Rifapentine) hoặc St. John's wort, tất cả đều là chất cảm ứng P-glycoprotein (P-gp) và có thể làm giảm nồng độ tenofovir alafenamide trong huyết tương.

Dùng đồng thời Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg với các chất ức chế mạnh P-gp (ví dụ: Itraconazole và Ketoconazole) có thể làm tăng nồng độ tenofovir alafenamide trong huyết tương. Không khuyến cáo dùng đồng thời.

- Không dung nạp lactose

Viên nén Tenofovir Alafenamide 25 mg có chứa lactose monohydrat. Những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase hoàn toàn hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng sản phẩm thuốc này.

5. Tác dụng không mong muốn của Tenohet

Đánh giá các phản ứng bất lợi dựa trên dữ liệu an toàn tổng hợp từ 2 nghiên cứu Giai đoạn 3 có đối chứng (GS‐US‐320‐0108 và GS‐US‐320‐0110; lần lượt là “Nghiên cứu 108” và “Nghiên cứu 110”) trong đó 866 bệnh nhân nhiễm HBV có virus huyết thanh với nồng độ ALT huyết thanh tăng cao đã được điều trị bằng 25 mg tenofovir alafenamide mỗi ngày một lần theo phương pháp mù đôi đến Tuần 96 (thời gian trung bình phơi nhiễm thuốc nghiên cứu bị che là 104 tuần) và từ kinh nghiệm hậu mãi. Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất là đau đầu (12%), buồn nôn (6%) và mệt mỏi (6%). Sau Tuần 96, bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị mù đôi ban đầu hoặc được điều trị bằng tenofovir alafenamide nhãn mở. Những thay đổi trong các xét nghiệm lipid trong phòng thí nghiệm đã được quan sát thấy trong Nghiên cứu 108 và Nghiên cứu 110. Không có phản ứng bất lợi bổ sung nào đối với tenofovir alafenamide được xác định từ Tuần 96 đến Tuần 144 trong giai đoạn mù đôi và trong nhóm nhỏ đối tượng được điều trị bằng tenofovir alafenamide nhãn mở.

Trong một nghiên cứu đang diễn ra, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng hoạt động (GS‐US‐320‐4018; “Nghiên cứu 4018”) ở những đối tượng bị ức chế virus đã chuyển từ tenofovir disoproxil sang 25 mg tenofovir alafenamide (N=243), những thay đổi trong các xét nghiệm lipid trong phòng thí nghiệm đã được quan sát thấy. Không có phản ứng bất lợi bổ sung nào đối với tenofovir alafenamide được xác định đến Tuần 48.

         *Quá liều: Nếu xảy ra quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi các bằng chứng về độc tính.

Điều trị quá liều với tenofovir alafenamide bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi các dấu hiệu sinh tồn cũng như quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

Tenofovir được loại bỏ hiệu quả bằng thẩm tách máu với hệ số chiết xuất khoảng 54%. Không rõ liệu tenofovir có thể được loại bỏ bằng thẩm phân phúc mạc hay không.

6. Cơ chế hoạt động

Tenofovir alafenamide là một tiền chất phosphonamidate của tenofovir (chất tương tự 2'-deoxyadenosine monophosphate). Tenofovir alafenamide đi vào tế bào gan nguyên phát bằng cách khuếch tán thụ động và bằng các chất vận chuyển hấp thu ở gan OATP1B1 và OATP1B3. Tenofovir alafenamide chủ yếu bị thủy phân để tạo thành tenofovir bởi carboxylesterase 1 trong tế bào gan nguyên phát. Tenofovir nội bào sau đó được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate ức chế sự nhân lên của HBV thông qua việc kết hợp vào DNA của vi-rút bằng HBV reverse transcriptase, dẫn đến sự chấm dứt chuỗi DNA.

Tenofovir có hoạt tính đặc hiệu đối với vi-rút viêm gan B và vi-rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV-1 và HIV-2). Tenofovir diphosphate là chất ức chế yếu các DNA polymerase của động vật có vú bao gồm DNA polymerase ty thể γ và không có bằng chứng về độc tính ty thể trong ống nghiệm dựa trên một số xét nghiệm bao gồm phân tích DNA ty thể.

Hoạt tính kháng vi-rút

Hoạt tính kháng vi-rút của tenofovir alafenamide đã được đánh giá trong các tế bào HepG2 đối với một loạt các chủng HBV lâm sàng đại diện cho kiểu gen A-H. Giá trị EC50 (nồng độ hiệu quả 50%) đối với tenofovir alafenamide dao động từ 34,7 đến 134,4 nM, với EC50 trung bình tổng thể là 86,6 nM. CC50 (nồng độ gây độc tế bào 50%) trong tế bào HepG2 là > 44.400 nM.

Kháng thuốc

Ở những bệnh nhân dùng tenofovir alafenamide, phân tích trình tự đã được thực hiện trên các cặp chủng HBV ban đầu và đang điều trị đối với những bệnh nhân bị đột phá vi-rút (2 lần khám liên tiếp với HBV DNA ≥ 69 IU/mL sau khi đã < 69 IU/mL, hoặc tăng 1,0 log10 trở lên trong HBV DNA từ mức thấp nhất) hoặc bệnh nhân có HBV DNA ≥ 69 IU/mL ở Tuần 48, hoặc Tuần 96 hoặc khi ngừng sớm ở hoặc sau Tuần 24.

Trong một phân tích gộp của những bệnh nhân dùng tenofovir alafenamide trong Nghiên cứu 108 và Nghiên cứu 110 ở Tuần 48 (N= 20) và Tuần 96 (N = 72), không có sự thay thế axit amin nào liên quan đến kháng tenofovir alafenamide được xác định trong các chủng này (phân tích kiểu gen và kiểu hình).

Ở những bệnh nhân bị ức chế vi-rút dùng tenofovir alafenamide sau khi chuyển từ điều trị bằng tenofovir disoproxil trong Nghiên cứu 4018, không có bệnh nhân nào bị bùng phát vi-rút (một lần khám với HBV DNA ≥ 69 IU/mL), đột phá vi-rút hoặc nhiễm vi-rút dai dẳng trong quá trình điều trị và 0/243 (0,0%) bệnh nhân đủ điều kiện để phân tích kháng thuốc trong 48 tuần điều trị bằng tenofovir alafenamide.

Kháng chéo

Hoạt tính kháng vi-rút của tenofovir alafenamide đã được đánh giá dựa trên một loạt các chủng chứa các đột biến nucleostide reverse transcriptase inhibitor trong tế bào HepG2. Các chủng HBV biểu hiện các đột biến rtV173L, rtL180M và rtM204V/I liên quan đến kháng lamivudine vẫn nhạy cảm với tenofovir alafenamide (thay đổi EC50 < 2 lần). Các chủng HBV biểu hiện các đột biến rtL180M, rtM204V cộng với rtT184G, rtS202G hoặc rtM250V liên quan đến kháng entecavir vẫn nhạy cảm với tenofovir alafenamide. Các chủng HBV biểu hiện các đột biến đơn rtA181T, rtA181V hoặc rtN236T liên quan đến kháng adefovir vẫn nhạy cảm với tenofovir alafenamide; tuy nhiên, chủng HBV biểu hiện rtA181V cộng với rtN236T cho thấy giảm tính nhạy cảm với tenofovir alafenamide (thay đổi EC50 gấp 3,7 lần). Tầm quan trọng lâm sàng của những đột biến này chưa được biết./.