Thuốc Crizonix 250mg

Crizonix 250mg

Chỉ định:

          Thuốc Crizonix 250mg có tác dụng ức chế ALK và ROS1. Được sử dụng trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển cục bộ hoặc di căn có ALK(+) và/hoặc ROS1(+).

Hướng dẫn sử dụng:

          Liều khuyến cáo của crizotinib là 250 mg uống hai lần mỗi ngày. Crizotinib có thể được uống cùng hoặc không có thức ăn. Viên nang nên được nuốt cả viên. Nếu một liều crizotinib bị bỏ lỡ, thì nên dùng ngay khi bệnh nhân nhớ lại trừ khi chưa đến 6 giờ cho đến liều tiếp theo, trong trường hợp đó, bệnh nhân không nên dùng liều đã quên. Bệnh nhân không được dùng 2 liều cùng lúc để bù cho liều đã quên.

Điều chỉnh liều:

          Có thể cần phải gián đoạn liều và/hoặc giảm liều dựa trên mức độ an toàn và dung nạp của từng bệnh nhân. Nếu việc giảm liều là cần thiết, thì nên giảm liều crizotinib xuống 250 mg uống một lần mỗi ngày dựa trên sự an toàn và dung nạp của từng bệnh nhân. Liều lượng thuốc được dựa trên tình trạng bệnh lý, tác dụng phụ, kết quả xét nghiệm và khả năng đáp ứng điều trị của bệnh nhân.

Bệnh nhân suy gan:

          Crizotinib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan. Các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT > 2,5 x giới hạn trên của mức bình thường (ULN) hoặc nếu do ác tính tiềm ẩn > 5,0 x ULN hoặc với tổng lượng bilirubin > 1,5 x ULN. Điều trị bằng Crizotinib nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình. Crizotinib không nên được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Bệnh nhân suy thận:

          Không nên điều chỉnh liều khởi đầu cho bệnh nhân nhẹ (độ thanh thải creatinin (ClCr 60-90 mL/phút) và suy thận vừa (ClCr 30-60 mL/phút). Nồng độ máu ở trạng thái ổn định ở hai nhóm này tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (ClCr > 90 mL/phút). Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối. 

Đối với trẻ em: 

          Sự an toàn và hiệu quả của crizotinib ở bệnh nhi chưa được thiết lập.

Bệnh nhân là người cao tuổi:

          Các nghiên cứu lâm sàng về Crizotinib không bao gồm đủ số lượng bệnh nhân ở độ tuổi ≥65 để xác định xem họ có đáp ứng khác với bệnh nhân trẻ tuổi hay không. Trong số 125 bệnh nhân trong nghiên cứu A, 18 (14%) là ≥65 tuổi. Trong số 261 bệnh nhân trong nghiên cứu B, 30 (11%) là ≥65 tuổi. Xem xét dữ liệu hạn chế có sẵn trong nhóm bệnh nhân này, không có khuyến nghị dùng thuốc chính thức nào cho đến khi có thêm dữ liệu.

Quá liều:

          Không có trường hợp nào được biết đến của quá liều crizotinib. Điều trị quá liều bằng crizotinib nên bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung. Không có thuốc giải độc cho crizotinib.

Chống chỉ định:

          Sử dụng crizotinib chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với crizotinib hoặc với bất kỳ tá dược nào của Crizotinib và suy gan nặng.

Biện pháp phòng ngừa đặc biệt: Thông báo với bác sĩ nếu tình trạng bệnh lý của bạn trở nên nặng hơn.

          Nhiễm độc gan: Nhiễm độc gan do thuốc với kết cục gây tử vong đã xảy ra. Những trường hợp này đã xảy ra trong quá trình điều trị Crizotinib ở <1% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Sự gia tăng đồng thời về ALT > 3 x ULN và tổng số bilirubin > 2 x ULN mà không có phosphatase kiềm tăng đã được quan sát thấy ở ít hơn 1% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Sự gia tăng ALT độ 3 hoặc 4 đã được quan sát thấy ở 4% bệnh nhân trong nghiên cứu A và 7% bệnh nhân trong nghiên cứu B. Độ cao của độ 3 và 4 thường không có triệu chứng và có thể đảo ngược khi ngừng thuốc. Bệnh nhân thường tiếp tục điều trị với liều thấp hơn mà không tái phát; tuy nhiên, 1 bệnh nhân từ Nghiên cứu A (<1%) và 3 bệnh nhân từ Nghiên cứu B (2%) cần phải ngừng điều trị vĩnh viễn. Độ cao transaminase thường xảy ra trong vòng 2 tháng đầu điều trị. Các xét nghiệm chức năng gan bao gồm ALT và tổng số bilirubin nên được theo dõi mỗi tháng một lần và theo chỉ định lâm sàng, với xét nghiệm lặp lại thường xuyên hơn đối với độ 2, 3 hoặc 4. Đối với những bệnh nhân phát triển độ cao transaminase.

          Viêm phổi: 

          Crizotinib có liên quan đến viêm phổi nặng, đe dọa tính mạng hoặc liên quan đến điều trị gây tử vong trong các thử nghiệm lâm sàng với tần suất 4 trên 255 (1,6%) bệnh nhân trong các nghiên cứu A và B. Tất cả các trường hợp này xảy ra trong vòng 2 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng phổi chỉ định viêm phổi. Các nguyên nhân khác của viêm phổi nên được loại trừ. Nên ngừng sử dụng Crizotinib vĩnh viễn ở những bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi liên quan đến điều trị

          Kéo dài thời gian QT:

          Kéo dài QTc đã được quan sát, điều này có thể dẫn đến tăng nguy cơ rối loạn nhịp nhanh thất (ví dụ, Torsade de-Pointes) hoặc đột tử. Nguy cơ kéo dài QTc có thể tăng lên ở những bệnh nhân dùng đồng thời thuốc chống loạn nhịp và ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch có liên quan, nhịp tim chậm hoặc rối loạn điện giải (ví dụ, thứ phát do tiêu chảy hoặc nôn). Crizotinib nên được dùng thận trọng cho những bệnh nhân có tiền sử hoặc có khuynh hướng kéo dài QTc, hoặc đang dùng các sản phẩm thuốc được biết là kéo dài khoảng QT. Khi sử dụng Crizotinib ở những bệnh nhân này, cần theo dõi định kỳ bằng điện tâm đồ và điện giải đồ. Đối với những bệnh nhân phát triển kéo dài QTc.

          Ảnh hưởng thị giác: 

          Rối loạn thị lực xảy ra ở bệnh nhân trong nghiên cứu A và nghiên cứu B. Đánh giá nhãn khoa nên được xem xét nếu rối loạn thị lực kéo dài hoặc xấu đi ở mức độ nghiêm trọng. Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác: Crizotinib là chất nền của CYP3A4/5 và cũng là chất ức chế vừa phải của CYP3A .. Trong các nghiên cứu in vitro trên microsome gan người đã chứng minh rằng crizotinib là chất ức chế phụ thuộc thời gian của CYP3A.

          Các tác nhân có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của Crizotinib:

            Dùng đồng thời crizotinib với các chất ức chế CYP3A mạnh có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của crizotinib. Dùng đồng thời một liều 150 mg duy nhất của crizotinib với sự hiện diện của ketoconazole (200mg hai lần mỗi ngày), một chất ức chế CYP3A mạnh, dẫn đến tăng phơi nhiễm toàn thân với crizotinib, với crizotinib AUCinf và C _maxcác giá trị lần lượt xấp xỉ 3,2 lần và 1,4 lần, những giá trị được nhìn thấy khi dùng crizotinib một mình. Do đó, việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A mạnh (đồng thời là một số thuốc ức chế protease nhất định như: Atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, và một số thuốc chống nấm azole như itraconazole, ketoconazole .

          Nước ép bưởi hoặc bưởi cũng có thể làm tăng nồng độ của crizotinib trong huyết tương và nên tránh. Hơn nữa, tác dụng của các chất ức chế CYP3A đối với phơi nhiễm crizotinib ở trạng thái ổn định chưa được thiết lập.

          Các tác nhân có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của Crizotinib:

          Dùng đồng thời một liều crizotinib 250 mg duy nhất với rifampicin (600 mg mỗi ngày một lần), một chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh, dẫn đến giảm 82% và 69% trong crizotinib AUC _inf và C _max , so với khi dùng crizotinib. Dùng đồng thời crizotinib với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của crizotinib. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh, bao gồm nhưng không giới hạn ở carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin và St. John's wort. Hơn nữa, tác dụng của các chất gây cảm ứng CYP3A đối với phơi nhiễm crizotinib ở trạng thái ổn định chưa được thiết lập. 

          Các tác nhân có nồng độ trong huyết tương có thể bị thay đổi bởi Crizotinib:

          Sau 28 ngày dùng liều crizotinib ở mức 250 mg uống hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân ung thư, midazolam uống AUC gấp 3,7 lần so với khi dùng midazolam, cho thấy crizotinib là chất ức chế CYP3A vừa phải. Do đó, việc sử dụng đồng thời crizotinib với chất nền CYP3A với các chỉ số điều trị hẹp, bao gồm nhưng không giới hạn ở alfentanil, cisapride, cyclosporine, dẫn xuất ergot, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus và tacidus. Nếu sự kết hợp là cần thiết, sau đó nên theo dõi lâm sàng chặt chẽ. 

          Một nghiên cứu trên tế bào gan người chỉ ra rằng crizotinib có thể tạo ra các enzyme được điều hòa thụ thể X (PXR) (ví dụ CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, ngoại trừ CYP3A4). Do đó, cần thận trọng khi sử dụng crizotinib kết hợp với các sản phẩm thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzyme này. Lưu ý, hiệu quả của việc sử dụng đồng thời các biện pháp tránh thai đường uống có thể bị thay đổi. Tác dụng ức chế của crizotinib đối với UGTs, đáng chú ý là UGT1A1, không được thiết lập. Do đó, cần thận trọng khi kết hợp crizotinib và cơ chất của UGTs, như paracetamol, morphin hoặc irinotecan. Dựa trên một nghiên cứu in vitro, crizotinib được dự đoán sẽ ức chế P-gp đường ruột. Do đó, sử dụng crizotinib với các sản phẩm thuốc là chất nền của P-gp (ví dụ: Digoxin, dabigatran, colchicine, Pravastatin) có thể làm tăng hiệu quả điều trị và các phản ứng bất lợi của chúng. Giám sát lâm sàng chặt chẽ được khuyến cáo khi dùng crizotinib với các sản phẩm thuốc này.

          Dùng đồng thời Crizotinib và Antacids:

          Độ hòa tan trong dung dịch nước của crizotinib phụ thuộc vào pH, với độ pH cao hơn dẫn đến độ hòa tan thấp hơn. Các loại thuốc làm tăng pH dạ dày (ví dụ, thuốc ức chế bơm proton, thuốc chẹn H2 hoặc thuốc kháng axit) có thể làm giảm khả năng hòa tan của crizotinib và sau đó làm giảm khả dụng sinh học của nó. Tuy nhiên, không có nghiên cứu chính thức đã được tiến hành.

          Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:

          Không có nghiên cứu nào về tác dụng của crizotinib đối với khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Tuy nhiên, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc bởi những bệnh nhân bị rối loạn thị lực, chóng mặt hoặc mệt mỏi khi dùng crizotinib.

          Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú:

          Tránh thai ở nam và nữ:Phụ nữ có khả năng sinh con nên được khuyến cáo để tránh mang thai trong khi nhận Crizotinib. Các phương pháp tránh thai đầy đủ nên được sử dụng trong quá trình trị liệu, và trong ít nhất 90 ngày sau khi hoàn thành trị liệu.

          Sử dụng trong thai kỳ:

          Crizotinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản. Không có dữ liệu ở phụ nữ mang thai sử dụng crizotinib. Sản phẩm thuốc này không nên được sử dụng trong khi mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người mẹ cần điều trị.

          Phụ nữ mang thai, hoặc bệnh nhân mang thai trong khi nhận được crizotinib hoặc điều trị bệnh nhân nam là đối tác của phụ nữ mang thai, nên được thông báo về mối nguy hiểm tiềm ẩn cho thai nhi.

          Sử dụng trong cho con bú:

          Người ta không biết liệu crizotinib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa mẹ. Vì có thể gây hại cho trẻ sơ sinh, các bà mẹ nên tránh cho con bú trong khi dùng Crizotinib.

          Suy giảm khả năng sinh sản:

          Dựa trên những phát hiện an toàn không theo nguyên tắc, khả năng sinh sản của nam và nữ có thể bị tổn hại khi điều trị bằng Crizotinib. Cả nam giới và phụ nữ nên tìm kiếm lời khuyên để bảo tồn khả năng sinh sản trước khi điều trị.

          Phản ứng trái ngược:

          Tóm tắt hồ sơ an toàn: Dữ liệu được mô tả dưới đây phản ánh phơi nhiễm với bệnh nhân Crizotinibin 386 với NSCLC dương tính được điều trị trước đó đã tham gia vào 2 thử nghiệm lâm sàng một cánh tay (nghiên cứu A và B). Những bệnh nhân này nhận được liều khởi đầu 250 mg uống hai lần mỗi ngày liên tục.

          Dữ liệu an toàn so sánh từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên chưa có sẵn. Đã liệt kê các trường hợp phản ứng bất lợi thường được báo cáo ở bệnh nhân dùng Crizotinib. Hầu hết các phản ứng bất lợi là độ 1 hoặc 2 ở mức độ nghiêm trọng. Phổ biến nhất bất kỳ phản ứng bất lợi cấp độ (> 20%) trong cả hai nghiên cứu là rối loạn thị lực, buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, phù, táo bón và mệt mỏi. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất của Lớp 3 hoặc 4 (≥3%) trong cả hai nghiên cứu là tăng ALT và giảm bạch cầu trung tính. Các phản ứng có hại nghiêm trọng tiềm tàng của viêm phổi và kéo dài khoảng QT được mô tả trong Phòng ngừa. Giảm liều liên quan đến tác dụng phụ xảy ra ở 6% bệnh nhân trong nghiên cứu A và 15% bệnh nhân trong nghiên cứu B. Tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến điều trị dẫn đến ngưng thuốc vĩnh viễn là 2% trong nghiên cứu A và 4% trong nghiên cứu B.

          Lưu ý: Các loại tần suất được xác định theo quy ước sau:

          + Rất phổ biến (> 1/10);

          + Phổ biến (> 1/100 đến <1/10);

          + Không phổ biến (> 1/1000 đến <1/100);

          + Hiếm (> 1/10.000 đến <1/1000);

          + Rất hiếm (<1/10.000).