Thuốc Regonix 40mg

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ:

          - Ung thư đại trực tràng:

          Regonix/Regorafenib được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (CRC) trước đây đã được điều trị bằng hóa trị Fluoropyrimidine, Oxaliplatin và Irinotecan, một liệu pháp chống VEGF trị liệu.

          - Khối u đường tiêu hóa:

          Regonix/Regorafenib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển cục bộ, không thể cắt bỏ hoặc di căn (GIST) trước đây đã được điều trị bằng Imatinib mesylate và Sunitinib malate.

          - Ung thư biểu mô tế bào gan:

          Regonix/Regorafenib được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đã được điều trị trước đó bằng Sorafenib.

Liều dùng:

          - Liều khuyến cáo: 160mg bốn viên 40 mg uống mỗi ngày một lần trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày.

- Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không còn.

          Regonix/Regorafenib nên được thực hiện cùng một lúc mỗi ngày. Các viên thuốc nên được nuốt cả viên với nước sau bữa ăn nhẹ.

          Nếu một liều Regonix/Regorafenib bị bỏ lỡ, thì nên uống cùng ngày ngay khi bệnh nhân nhớ lại. Bệnh nhân không nên dùng hai liều trong cùng một ngày để bù cho liều đã quên.

          Điều trị nên tiếp tục miễn là quan sát được lợi ích hoặc độc tính có thể chấp nhận được.

Điều chỉnh liều:

          Có thể cần phải gián đoạn liều và/hoặc giảm liều dựa trên sự an toàn và dung nạp của từng cá nhân. Sửa đổi liều sẽ được áp dụng trong các bước 40 mg (một viên). Liều dùng hàng ngày thấp nhất là 80 mg. Liều tối đa hàng ngày là 160 mg. 

          Đối với các sửa đổi liều lượng và biện pháp được đề nghị trong trường hợp phản ứng da bàn tay (hội chứng HFSR/palmar-plantar erythrodysesthesia). Để biết các biện pháp được khuyến nghị và điều chỉnh liều trong trường hợp xấu đi các xét nghiệm chức năng gan được xem xét liên quan đến điều trị với Regonix/Regorafenib. Regorafenib được loại bỏ chủ yếu qua con đường gan.

          Thông tin bổ sung về dân số đặc biệt: Không thấy sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng giữa các bệnh nhân bị suy gan nhẹ (Trẻ em-Pugh A) hoặc trung bình (Trẻ em-Pugh B) so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.

          Regonix/Regorafenib không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Regonix/Regorafenib chưa được nghiên cứu trong dân số này.

Bệnh nhân suy thận: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy sự khác biệt có liên quan về phơi nhiễm, an toàn hoặc hiệu quả giữa bệnh nhân suy thận nhẹ và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Dữ liệu dược động học hạn chế cho thấy không có sự khác biệt trong phơi nhiễm ở bệnh nhân suy thận vừa. Không có dữ liệu lâm sàng cho bệnh nhân suy thận nặng.

Quá liều:

            Liều cao nhất của Regonix/Regorafenib được nghiên cứu lâm sàng là 220 mg mỗi ngày. Các phản ứng có hại thường thấy nhất ở liều này là các sự kiện da liễu, chứng khó tiêu, tiêu chảy, viêm niêm mạc, khô miệng, giảm cảm giác thèm ăn, tăng huyết áp và mệt mỏi. 

          Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều Regonix/Regorafenib. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, Regonix/Regorafenib nên được giữ lại ngay lập tức, với sự chăm sóc hỗ trợ tốt nhất được bắt đầu bởi một chuyên gia y tế, và bệnh nhân nên được theo dõi cho đến khi ổn định lâm sàng.

Chống chỉ định: Không có chống chỉ định với việc sử dụng Regonix.

Biện pháp phòng ngừa đặc biệt:

          Tác dụng phụ tăng men gan: Bất thường của xét nghiệm chức năng gan ALT, AST và bilirubin thường được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng Regonix. Bất thường xét nghiệm chức năng gan nặng (Độ 3 đến 4) và rối loạn chức năng gan với các biểu hiện lâm sàng (bao gồm cả kết quả gây tử vong) đã được báo cáo ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Nên thực hiện các xét nghiệm chức năng gan (ALT, AST và bilirubin) trước khi bắt đầu điều trị bằng Regonix và theo dõi chặt chẽ (ít nhất hai tuần một lần) trong 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, việc theo dõi định kỳ nên được tiếp tục ít nhất là hàng tháng và theo chỉ định lâm sàng.

          Regorafenib là một chất ức chế glucuronosyl transferase UGT1A1 uridine. Nhẹ, gián tiếp (unconjugated, tăng bilirubin máu có thể xảy ra ở những bệnh nhân với hội chứng Gilbert.

          Đối với bệnh nhân xấu đi quan sát các xét nghiệm chức năng gan được coi là liên quan đến việc điều trị bằng Regonix (tức là nơi không có nguyên nhân khác là điều hiển nhiên, chẳng hạn như chứng ứ mật hoặc tiến triển bệnh sau gan), cần tuân thủ điều chỉnh liều và tư vấn theo dõi.

          Cần theo dõi chặt chẽ sự an toàn chung ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Regonix không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Regonix không có trong dân số này và có thể tăng phơi nhiễm ở những bệnh nhân này.

          Nhiễm trùng: Regonix có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ các sự kiện nhiễm trùng, một số trong đó đã gây tử vong. Trong trường hợp các sự kiện nhiễm trùng xấu đi, nên xem xét gián đoạn điều trị Regonix/Regorafenib. 
          Xuất huyết: Regonix đã được liên kết với sự gia tăng tỷ lệ các sự kiện xuất huyết, một số trong đó đã gây tử vong. Cần theo dõi công thức máu và các thông số đông máu ở những bệnh nhân có tình trạng chảy máu và ở những người được điều trị bằng thuốc chống đông máu (ví dụ warfarin) hoặc các sản phẩm thuốc đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong trường hợp chảy máu nghiêm trọng cần can thiệp y tế khẩn cấp, nên ngừng sử dụng Regonix vĩnh viễn. 

          Thủng đường tiêu hóa và lỗ rò: Thủng đường tiêu hóa và lỗ rò đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Regonix. Những sự kiện này cũng được biết đến là các biến chứng liên quan đến bệnh phổ biến ở bệnh nhân có khối u ác tính trong ổ bụng. Ngừng sử dụng Regonix được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa hoặc lỗ rò. Sự an toàn của việc bắt đầu lại liệu pháp Regonix sau khi bị thủng đường tiêu hóa hoặc lỗ rò không được biết đến.

          Thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim: Regonix có liên quan đến tăng tỷ lệ thiếu máu cục bộ cơ tim và nhồi máu. Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ nên được theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng của thiếu máu cơ tim. Ở những bệnh nhân bị thiếu máu cơ tim và/hoặc nhồi máu, nên ngừng sử dụng Regonix cho đến khi giải quyết. Quyết định bắt đầu điều trị lại bằng Regonix nên dựa trên sự cân nhắc kỹ lưỡng về lợi ích và rủi ro tiềm ẩn của từng bệnh nhân. Regonix nên ngưng vĩnh viễn nếu không có giải pháp.

          Tăng huyết áp động mạch: Regonix có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tăng huyết áp động mạch. Huyết áp nên được kiểm soát trước khi bắt đầu điều trị bằng Regonix. Nên theo dõi huyết áp và điều trị tăng huyết áp theo tiêu chuẩn y tế. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc kéo dài mặc dù đã được quản lý y tế đầy đủ, Regonix nên tạm thời bị gián đoạn và/hoặc giảm liều theo quyết định của bác sĩ điều trị. Trong trường hợp khủng hoảng tăng huyết áp, nên ngưng sử dụng. 

          Biến chứng chữa lành vết thương: Không có nghiên cứu chính thức nào về tác dụng của Regonix đối với việc chữa lành vết thương đã được tiến hành. Tuy nhiên, vì các sản phẩm thuốc có đặc tính chống tạo mạch có thể ức chế hoặc can thiệp vào việc chữa lành vết thương, nên sử dụng tạm thời Regonix vì lý do phòng ngừa ở những bệnh nhân trải qua các thủ tục phẫu thuật lớn. Có kinh nghiệm lâm sàng hạn chế về thời gian bắt đầu điều trị lại sau can thiệp phẫu thuật lớn. Do đó, quyết định tiếp tục điều trị bằng Regonix sau can thiệp phẫu thuật lớn nên dựa trên đánh giá lâm sàng về việc chữa lành vết thương đầy đủ.

          Độc tính da liễu: Phản ứng da bàn tay (hội chứng HFSR/palmar-plantar erythrodysesthesia) và phát ban đại diện cho các phản ứng bất lợi về da liễu thường gặp nhất với Regonix. Các biện pháp phòng ngừa HFSR bao gồm kiểm soát vết chai và sử dụng đệm giày và găng tay để ngăn chặn áp lực lên đế và lòng bàn tay. Quản lý HFSR có thể bao gồm việc sử dụng các loại kem keratolytic (ví dụ như kem urê, axit salicyclic hoặc axit alpha hydroxyl chỉ áp dụng một cách tiết kiệm trên các khu vực bị ảnh hưởng) và kem dưỡng ẩm (áp dụng tự do) để giảm triệu chứng. Giảm liều và/hoặc gián đoạn tạm thời của Regonix, hoặc trong trường hợp nghiêm trọng hoặc kéo dài, nên ngừng sử dụng Regonix vĩnh viễn. 

          Xét nghiệm sinh hóa và trao đổi chất trong phòng thí nghiệm bất thường: Regonix có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ bất thường về chất điện giải (bao gồm giảm phosphat máu, hạ canxi máu, hạ natri máu và hạ kali máu) và bất thường chuyển hóa (bao gồm tăng hormone kích thích tuyến giáp, lipase và amylase). Các bất thường nói chung có mức độ nghiêm trọng nhẹ đến trung bình, không liên quan đến các biểu hiện lâm sàng và thường không yêu cầu gián đoạn hoặc giảm liều. Nên theo dõi các thông số sinh hóa và trao đổi chất trong quá trình điều trị Regonix và đưa ra liệu pháp thay thế phù hợp theo thực hành lâm sàng tiêu chuẩn nếu được yêu cầu. Nên ngừng hoặc giảm liều, hoặc ngưng Regonix vĩnh viễn trong trường hợp có bất thường đáng kể kéo dài hoặc tái phát.

          Ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc: Không có nghiên cứu nào về tác động của Regonix/Regorafenib đối với khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện.

          Suy giảm khả năng sinh sản: Không có dữ liệu về tác dụng của Regonix/Regorafenib đối với khả năng sinh sản của con người. Kết quả từ các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng regorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản của nam và nữ.

          Tránh thai: Phụ nữ có khả năng sinh con phải được thông báo rằng regorafenib có thể gây hại cho thai nhi. Phụ nữ có khả năng sinh con và nam giới cần đảm bảo tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và tối đa 8 tuần sau khi hoàn thành trị liệu.

Sử dụng trong thai kỳ: Không có dữ liệu về việc sử dụng regorafenib ở phụ nữ mang thai. Dựa trên cơ chế hoạt động của nó, regorafenib bị nghi ngờ gây hại cho thai nhi khi dùng trong khi mang thai. Regonix không nên được sử dụng trong khi mang thai trừ khi rõ ràng cần thiết và sau khi xem xét cẩn thận về lợi ích cho người mẹ và nguy cơ cho thai nhi.

Sử dụng trong thời kỳ cho con bú: Không biết liệu regorafenib hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa mẹ. Ở chuột, regorafenib hoặc chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Regorafenib có thể gây hại cho sự tăng trưởng và phát triển của trẻ sơ sinh. Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị bằng Regonix.

Tương tác

Các chất ức chế / gây cảm ứng CYP3A4: Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng regorafenib được chuyển hóa bởi cytochrom CYP3A4 và uridine diphosphate glucuronosyl transferase UGT1A9.

Sử dụng ketoconazole (400 mg trong 18 ngày), một chất ức chế CYP3A4 mạnh, với một liều regorafenib (160 mg vào ngày 5) dẫn đến tăng phơi nhiễm trung bình (AUC) của regorafenib khoảng 33% và giảm trung bình tiếp xúc với các chất chuyển hóa hoạt động, M-2 (N-oxide) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl), khoảng 90%. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh hoạt động CYP3A4 (ví dụ: clarithromycin, nước bưởi, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin và voriconazole) vì ảnh hưởng của chúng đối với sự phơi nhiễm ở trạng thái ổn định -5) chưa được nghiên cứu.

Sử dụng rifampin (600 mg trong 9 ngày), một chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh, với một liều regorafenib (160 mg vào ngày 7) dẫn đến giảm phơi nhiễm trung bình (AUC) của regorafenib khoảng 50%, từ 3 đến 3 Tăng gấp 4 lần mức phơi nhiễm trung bình của chất chuyển hóa hoạt động M-5, và không có sự thay đổi khi tiếp xúc với chất chuyển hóa hoạt động M-2. Các chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (ví dụ phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) cũng có thể làm tăng chuyển hóa của regorafenib. Vì việc giảm nồng độ regorafenib trong huyết tương có thể dẫn đến giảm hiệu quả, nên tránh dùng các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4, hoặc lựa chọn một sản phẩm thuốc đồng thời thay thế, không có hoặc có tiềm năng tối thiểu để tạo ra CYP3A4. 

Chất nền UGT1A1 và UGT1A9: In vitro Số liệu cho thấy regorafenib cũng như chất chuyển hóa có hoạt tính M-2 ức chế glucuronide hóa trung gian bởi uridine diphosphate transferases glucuronosyl UGT1A1 và UGT1A9, trong khi M-5 chỉ ức chế UGT1A1 ở nồng độ được đạt được trong cơ thể ở trạng thái ổn định. 
Sử dụng regorafenib với thời gian nghỉ 5 ngày trước khi dùng irinotecan dẫn đến tăng khoảng 44% phơi nhiễm trung bình (AUC) với SN-38, chất nền của UGT1A1 và chất chuyển hóa hoạt động của irinotecan. Sự gia tăng trung bình tiếp xúc với irinotecan khoảng 28% cũng đã được quan sát. Điều này chỉ ra rằng đồng quản trị của regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân với chất nền UGT1A1 và UGT1A9. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được biết.

Chất kháng ung thư vú (BCRP) và chất nền P-glycoprotein: Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng regorafenib cũng như chất chuyển hóa hoạt động của nó M-2 ức chế glucuronid hóa qua trung gian uridine diphosphate glucuronosyl chuyển qua UGT1A1 và UGT1A1 đạt được in vivo ở trạng thái ổn định. 

Sử dụng regorafenib với thời gian nghỉ 5 ngày trước khi dùng irinotecan dẫn đến tăng khoảng 44% phơi nhiễm trung bình (AUC) của SN-38, chất nền của UGT1A1 và chất chuyển hóa hoạt động của irinotecan. Sự gia tăng AUC của irinotecan khoảng 28% cũng đã được quan sát. Điều này chỉ ra rằng đồng quản trị của regorafenib có thể làm tăng phơi nhiễm toàn thân với chất nền UGT1A1 và UGT1A9.

Chất nền chọn lọc CYP Isoform: Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng regorafenib là chất ức chế cạnh tranh của cytochromes CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 ở nồng độ đạt được trong vivo ở trạng thái ổn định (nồng độ đỉnh trong huyết tương là 8.1 micromol). Các in vitro tiềm năng ức chế đối với CYP3A4 và CYP2C19 là ít rõ rệt. 
Một nghiên cứu cơ chất thăm dò lâm sàng đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của 14 ngày dùng thuốc với 160 mg regorafenib trên dược động học của chất nền thăm dò CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazole) và CYP2C19

Dữ liệu dược động học chỉ ra rằng regorafenib có thể được dùng đồng thời với các chất nền CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 và CYP2C19 mà không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (xem phần Phòng ngừa).

Dược lực học: Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lực học: Regorafenib là một tác nhân khử hoạt tính khối u bằng miệng có khả năng ngăn chặn nhiều kinase protein, bao gồm cả kinase liên quan đến sự hình thành khối u (VEGFR1, -2, -3, TIE2), ung thư -1, BRAF, BRAF ^V600E), di căn (VEGFR3, PDGFR, FGFR và miễn dịch khối u (CSF1R). Đặc biệt, regorafenib ức chế KIT đột biến, một trình điều khiển gây ung thư chính trong khối u mô đệm đường tiêu hóa, và do đó ngăn chặn sự tăng sinh tế bào khối u. một phổ rộng các mô hình khối u bao gồm đại trực tràng, mô đệm đường tiêu hóa và các mô hình khối u tế bào gan mà có khả năng trung gian bởi các hiệu ứng chống tạo mạch và antiproliferative của mình. Bên cạnh đó, regorafenib giảm mức độ của khối u liên quan đến các đại thực bào và đã cho thấy tác dụng chống di căn trong cơ thể . chất chuyển hóa con người chính (M-2 và M-5) cho thấy hiệu quả tương tự so với regorafenib trong các mô hình in vitro và in vivo.

Lưu trữ

Giữ dessicant trong chai.

Thời hạn sử dụng: 3 năm, không bảo quản trên 30°C.

Giữ chặt chai sau khi mở lần đầu tiên. Sau khi mở chai, sản phẩm thuốc đã ổn định trong 7 tuần ngay cả khi không có chất hút ẩm. Sau đó, các sản phẩm thuốc sẽ được loại bỏ.