Xbira /Abirateron 250mg

1. Chỉ định:

            XBIRA/Abirateron dùng kết hợp với prednisone/prednisolone được chỉ định:

          - Điều trị ung thư tuyến tiền liệt mới chẩn đoán, di căn, có nguy cơ cao còn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) ở bệnh nhân nam giới người lớn trong điều trị phối hợp với liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen (ADT).

          - Điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn không triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau thất bại với liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen mà chưa được chỉ định hóa trị trên lâm sàng.

          - Điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn ở bệnh nhân nam người lớn mà bệnh đang tiến triển trong hoặc sau một đợt hóa trị có chứa docetaxel.

2. Liều dùng:

            Liều duy nhất 1000 mg (4 viên)/ngày. Liều prednisone hoặc prednisolone: 5 mg/ngày (ung thư mới chẩn đoán, di căn, nguy cơ cao còn nhạy cảm với nội tiết) hoặc 10 mg/ngày (ung thư kháng cắt tinh hoàn di căn). Nếu xuất hiện độc tính độ ≥3 và độc tính không phải do mineralocorticoid khác: ngừng điều trị đến khi độc tính về độ 1 hoặc mức ban đầu; ALT/AST >5xULN: ngừng điều trị, tái điều trị với liều 500 mg (2 viên) 1 lần/ngày sau khi chức năng gan trở về giá trị ban đầu (ngừng điều trị nếu tái xuất hiện độc tính gan ở liều 500mg/ngày); ALT/AST   >20xULN: ngừng và không tái điều trị.

3. Cách dùng: XBIRA dùng đường uống. Nên dùng thuốc ít nhất hai giờ sau khi ăn hoặc trước ăn ít nhất một giờ. Phải nuốt nguyên viên thuốc với nước.

4. Chống chỉ định: Quá mẫn với thành phần thuốc. Phụ nữ có thai, có khả năng mang thai. Suy gan nặng.

5 Thận trọng: Bệnh nhân suy tim, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp thất, suy thận nặng, có tiền sử bệnh tim mạch, đang dùng glycosid trợ tim hoặc thuốc đã biết có liên quan bệnh cơ/tiêu cơ vân. Định lượng transaminase huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị và mỗi tháng sau đó. Theo dõi HA, kali huyết thanh và tình trạng giữ nước định kỳ mỗi tháng (hoặc mỗi 2 tuần trong 3 tháng điều trị đầu tiên và sau đó hàng tháng ở bệnh nhân có nguy cơ cao suy tim sung huyết). Không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase, kém hấp thụ glucose-galactose: không nên dùng. Cân nhắc sử dụng ở bệnh nhân ăn kiêng natri (có 27.2mg natri/liều 4 viên), ngừng điều trị nếu có suy tim đáng kể. Phụ nữ: không dùng.

6. Phản ứng phụ:

          - Rất thường gặp: Nhiễm trùng đường tiết niệu; hạ kali máu; tăng HA; tiêu chảy; tăng AST và/hoặc ALT; phù nề ngoại biên.

          - Thường gặp: Nhiễm trùng huyết; tăng glycerid máu; suy tim, đau thắt ngực, rung nhĩ, nhịp tim nhanh; khó tiêu; phát ban; tiểu máu; gãy xương.

          - Ít gặp: Suy tuyến thượng thận; các loạn nhịp tim khác; bệnh cơ, tiêu cơ vân. Hiếm: Viêm phế nang dị ứng; bùng phát viêm gan, suy gan cấp. Không rõ: Nhồi máu cơ tim, kéo dài khoảng QT.

7. Tương tác:

          Thức ăn làm tăng đáng kể sự hấp thu abiraterone acetate. Trừ khi không có liệu pháp thay thế; tránh sử dụng chất cảm ứng mạnh CYP3A4 như phenytoin, carbamazepine, rifampicin, rifabutin, rifapentine, phenobarbital, St John's (Hypericum perforatum). Spironolactone có thể tăng nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt. 

            Thận trọng sử dụng đồng thời: Dextromethorphan, metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol, risperidone, propafenone, flecainide, codeine, oxycodone, tramadol; pioglitazone; thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA/III, methadone, moxifloxacin, thuốc chống loạn thần.

8. Cơ chế tác dụng:

          Trên in vivo, abirateron acetat (XBIRA) được chuyển hóa thành abirateron, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen. Cụ thể, abirateron ức chế chọn lọc men 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Men này được bộc lộ trong và cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp androgen ở tinh hoàn, tuyến thượng thận và khối u mô tiền liệt tuyến. CYP17 xúc tác quá trình chuyển đổi pregnenolon và progesteron thành các tiền chất của testosteron, DHEA và androstenedion, tương ứng, bằng việc hydroxyl hóa vị trí 17α và chia cắt nối C17,20. Ức chế CYP17 cũng dẫn đến tăng sản xuất mineralocorticoid tại tuyến thượng thận.

          Ung thư biểu mô tuyến tiền liệt (prostatic carcinoma) nhạy cảm với androgen đáp ứng với trị liệu làm giảm nồng độ androgen. Các liệu pháp điều trị triệt tiêu androgen như điều trị với các đồng vận LHRH hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn, làm giảm sản xuất androgen từ tinh hoàn nhưng không ảnh hưởng đến sự sản xuất androgen bởi tuyến thượng thận hay tại khối u. Điều trị với XBIRA làm giảm nồng độ testosterone huyết thanh xuống đến mức không phát hiện được (bằng các định lượng hiện có) khi điều trị kết hợp với đồng vận LHRH (hay phẫu thuật cắt tinh hoàn).

9. Dược lực học: Điều trị nội tiết, chất đối kháng hormon và các chất khác liên quan. XBIRA làm giảm lượng testosteron và các androgen khác trong huyết thanh xuống mức thấp hơn so với khi dùng đồng vận LHRH đơn thuần hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn. Tác dụng này do sự ức chế chọn lọc men CYP17 cần thiết cho sinh tổng hợp androgen. Kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến (Prostate specific antigen - PSA) là dấu ấn sinh học ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Trong một nghiên cứu lâm sàng pha 3 ở bệnh nhân đã thất bại với hóa trị với taxan trước đó, 38% bệnh nhân được điều trị bằng abirateron acetat được ghi nhận giảm ít nhất 50% so với mức PSA ban đầu so với 10% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.

10. An toàn và hiệu quả lâm sàng

          Hiệu quả của XBIRA được xác lập qua 3 nghiên cứu lâm sàng pha 3 ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng với giả dược (các nghiên cứu 3011, 302 và 301) trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt mới chẩn đoán, có di căn, nguy cơ cao, nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) và ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn (mCRPC).

          Nghiên cứu 3011 thu nhận những bệnh nhân mới được chẩn đoán (ngẫu nhiên trong 3 tháng) nhạy cảm với nội tiết mHSPC, những bệnh nhân mà có yếu tố tiên lượng nguy cơ cao. Các yếu tố tiên lượng nguy cơ cao được xác định có ít nhất 2 trong 3 yếu tố nguy cơ sau: (1) điểm Gleason ≥ 8; (2) có ≥ 3 tổn thương trên xạ hình xương; (3) có di căn  tạng có thể xác định được (không bao gồm bệnh u lympho). Trong nhóm dùng thuốc, XBIRA được chỉ định với liều 1.000 mg mỗi ngày phối hợp prednisone liều thấp 5mg một lần mỗi ngày cùng với ADT (đồng vận LHRH hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn), mà đây là điều trị chuẩn.  Những bệnh nhân ở nhóm chứng đã dùng ADT và giả dược đối với XBIRA và prednisone.

          Nghiên cứu 302 thu nhận các bệnh nhân chưa dùng docetaxel, trong khi nghiên cứu 301 thu nhận các bệnh nhân đã được dùng docetaxel trước đó. Các bệnh nhân đều đang dùng đồng vận LHRH hoặc đã được cắt tinh hoàn bằng phẫu thuật trước đó. Ở nhóm bệnh nhân dùng XBIRA, liều XBIRA là 1.000 mg mỗi ngày kết hợp với prednisone hay prednisolone liều thấp 5 mg hai lần mỗi ngày. Nhóm bệnh nhân đối chứng dùng giả dược kết hợp với prednisone hoặc prednisolone liều thấp 5 mg hai lần mỗi ngày.

          Thay đổi nồng độ PSA trong huyết thanh một cách độc lập thường không phải lúc nào cũng dự đoán được lợi ích lâm sàng. Vì thế trong tất cả các nghiên cứu bệnh nhân được khuyến cáo duy trì điều trị theo nghiên cứu cho đến khi tiêu chí ngưng thuốc đáp ứng theo quy định cụ thể dưới đây cho mỗi nghiên cứu.
Trong tất cả các nghiên cứu đều không được dùng spironolactone vì spironolactone gắn với thụ thể androgen và có thể làm tăng nồng độ PSA.

          Nghiên cứu 3011 (bệnh nhân mHSPC mới chẩn đoán có nguy cơ cao nhạy cảm với nội tiết)

          Trong nghiên cứu 3011, (n=1.199) trung vị tuổi bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 67 tuổi. Số lượng bệnh nhân điều trị bằng XBIRA theo nhóm chủng tộc lần lượt là 832 người da trắng (69,4%), 246 người châu Á (20,5%), 25 người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi (2,1%), 80 người chủng tộc khác (6,7%), 13 đối tượng không biết/không được báo cáo về chủng tộc (1,1%), và 3 người Ấn gốc Mỹ (American Indian) hoặc người Alaska bản địa (Alaska Native) (0,3%). 97% bệnh nhân có chỉ số hoạt động của cơ thể theo thang điểm ECOG là 0 hoặc 1. Đã loại trừ những bệnh nhân đã biết có di căn não, tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim nặng, hoặc suy tim độ II-IV theo phân loại của NYHA. Đã loại trừ những bệnh nhân được điều trị trước đó với thuốc, xạ trị hoặc phẫu thuật đối với ung thư tuyến tiền liệt di căn ngoại trừ bệnh nhân được điều trị lên đến 3 tháng với ADT hoặc một liệu trình xạ trị giảm nhẹ hoặc phẫu thuật để điều trị các triệu chứng do di căn. Đồng tiêu chí hiệu quả chính là sống còn toàn bộ (OS) và sống không bệnh tiến triển trên X-quang (rPFS). Trung vị điểm đau tại thời điểm ban đầu đo bằng Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) là 2,0 ở cả nhóm điều trị và nhóm giả dược. Ngoài các kết quả của đồng tiêu chí chính, lợi ích cũng được đánh giá qua thời gian có biến cố liên quan tới xương (skeletal-related event (SRE)), thời gian đến điều trị tiếp theo cho ung thư tuyến tiền liệt, thời gian đến khi bắt đầu hóa trị liệu, thời gian đến khi đau tiến triển và thời gian đến khi có tiến triển về PSA. Điều trị đã được tiếp tục tới khi bệnh tiến triển, không còn đồng ý tham gia nghiên cứu, xuất hiện độc tính không chấp nhận được, hoặc tử vong.

          Sống không tiến triển bệnh trên X-quang được xác định là thời gian từ khi chọn ngẫu nhiên đến lúc xuất hiện tiến triển trên X-quang hoặc tử vong do bất kì nguyên nhân nào. Tiến triển X-quang bao gồm tiến triển trên xạ hình xương (theo PCWG2 đã điều chỉnh) hoặc tiến triển của tổn thương mô mềm xác định bằng CT hoặc MRI (theo RECIST 1.1).

          Dược động học của abirateron và abirateron acetat sau khi uống abirateron acetat được nghiên cứu trên những người khỏe mạnh, các bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển di căn và những người không bị ung thư có suy chức năng gan hoặc thận. Abirateron acetat được chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể (in vivo) thành abirateron, một chất có tác dụng ức chế sinh tổng hợp androgen.

Độc tính gan:

Nên ngừng điều trị ngay nếu bệnh nhân có xuất hiện tình trạng độc tính gan trong quá trình điều trị (alanin aminotransferase (ALT) hoặc aspartat aminotransferase (AST) tăng > 5 lần giới hạn trên của mức bình thường [ULN]. Tái điều trị với liều giảm còn 500 mg (hai viên) một lần mỗi ngày sau khi xét nghiệm chức năng gan của bệnh nhân trở về giá trị ban đầu. Đối với bệnh nhân được tái điều trị, nên theo dõi transaminase huyết thanh ít nhất hai tuần một lần trong 3 tháng và mỗi tháng sau đó. Nếu tái xuất hiện độc tính gan với liều đã giảm 500 mg mỗi ngày thì nên ngừng điều trị.

Nếu bệnh nhân xuất hiện tình trạng độc tế bào gan nặng (ALT hoặc AST tăng 20 lần giới hạn trên của mức bình thường) vào bất kỳ khi nào trong thời gian điều trị, nên ngừng điều trị và không nên tái điều trị.