5 liệu pháp nhắm mục tiêu Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR

13/03/2021 | 135

 

5 liệu pháp nhắm mục tiêu

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

có đột biến gen EGFR

Katarina Zimmer, MSci, MS

Katarina Zimmer, MSci, MS

Ngày 17 tháng 02 năm 2021

Các bác sĩ lâm sàng hiện nay đã có 5 liệu pháp nhắm mục tiêu TKI đơn trị liệu; cũng như kết hợp chất ức chế tyrosine kinase (TKI) với chất chống tạo mạch đã được phê duyệt gần đây. Đđiều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đột biến gen EGFR tại exon 19 hoặc exon 21 (L858R).

Hai thập kỷ trước, các chuyên gia về ung thư phổi không có công cụ nhắm mục tiêu nào để điều trị các đột biến EGFR, một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC). Điều này bắt đầu thay đổi vào năm 2013 và 2015 khi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt các chất ức chế tyrosine kinase (TKI) như: erlotinib (Tarceva) và gefitinib (Iressa).1,2 Được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến gen EGFR loại bỏ exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R), cùng đại diện cho các đột biến EGFR phổ biến nhất 3,4Erlotinib đã được phê duyệt đặc biệt để sử dụng cho những bệnh nhân được điều trị đầu tay hoặc liệu pháp thứ hai sau ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó; Gefitinib được chỉ định để sử dụng đầu tay. 1,2

Các chất ức chế tyrosine kinase (TKI) thế hệ thứ hai bao gồm afatinib (Gilotrif) vào năm 2013 và dacomitinib (Vizimpro) năm 2018. 5,6 Những TKI này khác với những người tiền nhiệm thế hệ đầu tiên của chúng ở chỗ chúng ức chế không thể đảo ngược các protein EGFR, mang lại hiệu quả cao hơn với độc tính tăng nhẹ như tiêu chảy và phát ban. 7,8 Tuy nhiên, các khối u của bệnh nhân tiếp xúc với các chất ức chế tyrosine kinase (TKI) thế hệ thứ nhất hoặc thế hệ thứ hai cuối cùng xuất hiện tình trạng kháng thuốc, phổ biến nhất là đột biến T790M.

Osimertinib (Tagrisso) là chất ức chế tyrosine kinase (TKI) thế hệ thứ ba nhắm mục tiêu chọn lọc T790M và các dạng đột biến khác của EGFR đã được FDA chấp thuận vào năm 2017 để điều trị bệnh nhân di căn, bệnh dương tính với T790M tiến triển hoặc sau liệu pháp chất ức chế tyrosine kinase (TKI) thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai9 Một năm sau, sau kết quả tích cực từ thử nghiệm FLAURA giai đoạn 3 (NCT02296125), TKI thế hệ thứ ba này đã được chấp thuận như một phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến gen EGFR như mất đoạn tại exon 19 hoặc đột biến thay thế L858R tại exon 21.10,11

Tiêu chuẩn chăm sóc mới

Osimertinib đã thay thế phần lớn các TKI thế hệ đầu tiên ở Hoa Kỳ. Trường hợp ngoại lệ hiếm hoi có thể phát sinh khi bệnh nhân NSCLC bắt đầu điều trị bằng liệu pháp miễn dịch trước tiên, khi nhận kết quả xét nghiệm di truyền của họ mà có thể chỉ ra sự hiện diện của một EGFR exon 19 hoặc 21 đột biến, do đó đòi hỏi phải chuyển sang điều trị nhắm mục tiêu. Việc chuyển từ liệu pháp miễn dịch có thời gian bán hủy dài sang liệu pháp nhắm mục tiêu có thể mang lại khả năng bị thêm các tác dụng phụ do sự tương tác giữa các loại thuốc.

Đã có một số báo cáo cho rằng osimertinib có thể có nhiều tác dụng phụ hơn so với erlotinib trong môi trường sau liệu pháp miễn dịch,” làm cho một chất ức chế EGFR thế hệ trước có thể thích hợp hơn trong trường hợp đó.

Tiến Santos lưu ý: Cho đến nay, không có dữ liệu giai đoạn 3 tương lai nào so sánh trực tiếp osimertinib dòng đầu tiên với các tác nhân thế hệ thứ hai như afatinib hoặc dacomitinib. Mặc dù dacomitinib đã cho thấy hoạt tính, nó đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân không có di căn não và có khả năng có độc tính cao hơn so với osimertinib, dựa trên thực tế là 67% bệnh nhân trong thử nghiệm ARCHER 1050 (NCT01774721) yêu cầu giảm liều do độc tính, Tiến sĩ Ramalingam cho biết thêm "Không có cài đặt cụ thể nào mà người ta thích dùng dacomitinib hơn osimertinib."

Các lựa chọn hàng đầu

Tepotinib tạo ra các phản hồi lâu dài trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến METex14, nó phong tỏa VEGF có thể có lợi trong EGFR -Mutant NSCLC.

Kể từ khi được phê duyệt, Osimertinib đã nhanh chóng trở thành lựa chọn đầu tiên cho phân nhóm bệnh nhân này. Điều này dựa trên dữ liệu thuận lợi từ thử nghiệm FLAURA giai đoạn 3 (NCT02296125), trong đó các nhà điều tra đã chỉ định ngẫu nhiên 556 bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển và đột biến exon 19 hoặc exon 21 (L858R) nhận Osimertinib hoặc một trong 2 loại thuốc thế hệ đầu tiên. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình (PFS)18,9 tháng ở nhóm sử dụng Osimertinib so với 10,2 tháng với các TKI khác được thử nghiệm như Erlotinib hoặc Gefitinib. 10

Quan trọng hơn, dữ liệu gần đây hơn đã xác nhận lợi ích sống sót (OS) tổng thể với Osimertinib; hệ điều hành trung bình với Osimertinib 38,6 tháng so với 31,8 tháng với EGFR TKIs thế hệ đầu tiên. 12   Ngoài ra, Osimertinib “rất chọn lọc đối với thụ thể bị đột biến và do đó có tính an toàn tốt hơn”. Osimertinib thâm nhập vào não tốt hơn so với các TKI định hướng EGFR khác và có khả năng chống lại di căn não, các chuyên gia trong lĩnh vực này cho rằng không có nghi ngờ gì về việc Osimertinib là tác nhân ưu tiên cho những bệnh nhân có khối não.

Các lựa chọn khác

Tiến Santos nói: Tuy nhiên, những người khác nhìn thấy việc sử dụng cho các tác nhân thế hệ thứ hai. Một số nhà cung cấp chỉ thích điều trị tuần tự - ví dụ, đầu tiên quan sát cách bệnh của bệnh nhân phản ứng với afatinib hoặc dacomitinib, sau đó chỉ giới thiệu osimertinib nếu bệnh nhân phát triển đột biến T790M. Tony Mok, BMSc, MD, FRCPC, FASCO, người chủ trì khoa ung thư lâm sàng tại Đại học Trung Quốc Hồng Kông cho biết: Đối với những người khác, quản lý độc tính là yếu tố then chốt khi quyết định giữa thuốc thế hệ thứ hai và thứ ba để sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh tiến triển.

Một cân nhắc khác là chi phí “Ở nhiều nơi trên thế giới, bệnh nhân phải tự trả tiền thuốc. Nếu bạn phải tự bỏ tiền túi ra, thuốc thế hệ thứ ba đắt hơn rất nhiều và đó là yếu tố thực tế quyết định sự lựa chọn của thuốc ”.

Thêm vào danh mục điều trị ngày càng tăng này và đưa các tác nhân thế hệ đầu tiên trở lại tiêu điểm, gần đây FDA đã phê duyệt Erlotinib kết hợp với Ramucirumab kháng thể kháng tạo mạch VEGFR2 (Cyramza) để điều trị đầu tiên cho bệnh nhân bị NSCLC di căn với EGFR đột biến exon 19 hoặc exon 21 (L858R)13 Chỉ định ngày 29 tháng 5 năm 2020 dựa trên kết quả từ nghiên cứu RELAY giai đoạn 3 (NCT02411448), trong đó 449 bệnh nhân không có di căn não được chỉ định ngẫu nhiên dùng Erlotinib với ramucirumab tiêm tĩnh mạch hoặc giả dược. Sự phong tỏa kép của con đường EGFR và VEGF cho thấy PFS lâu hơn đáng kể (19,4 tháng) so với giả dược (12,4 tháng).14 

Tiến Santos cho biết, một phát hiện đáng chú ý của nghiên cứu đó là PFS tương tự đã thu được ở các bệnh nhân bất kể họ có dị thường exon 21 hay đột biến exon 19.

Ngược lại, dữ liệu từ các nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng sự xóa bỏ exon 19 nhạy cảm hơn nhiều với liệu pháp TKI - bao gồm cả osimertinib - so với đột biến exon 21 và PFS thấp hơn nhiều với liệu pháp sau.

Bác sĩ Santos nói “Nghiên cứu RELAY đã mở ra khả năng rằng nếu bị đột biến exon 21 và bệnh nhân không có bất kỳ di căn não nào. . . và không có chống chỉ định sử dụng ramucirumab, khi đó bệnh nhân có 2 lựa chọn: Sử dụng osimertinib dưới dạng đơn chất hoặc kết hợp erlotinib với ramucirumab”.

Tuy nhiên, một bất lợi lớn của liệu pháp doublet là bệnh nhân phải đến phòng khám thường xuyên để được tiêm ramucirumab (IV); Bác sĩ Mok cho biết bệnh nhân và bác sĩ thường thích thuốc uống hơn.

Ngoài ra, thử nghiệm vẫn chưa báo cáo kết quả OS và việc sử dụng ramucirumab qua đường tĩnh mạch đi kèm với các độc tính bổ sung cần được xem xét như protein niệu và tăng huyết áp, Tiến sĩ Ramalingam nói thêm. Cho rằng osimertinib hiện đã trở thành liệu pháp tiêu chuẩn, "công dụng của sự kết hợp này trong thực tế còn hạn chế", ông nói. "Tôi sử dụng osimertinib trong phòng khám."

Osimertinib tiếp tục nhận chỉ định

Trong khi đó, các dấu hiệu cho Osimertinib đã mở rộng trong phân nhóm ung thư đột biến gen EGFR exon 19 hoặc exon 21 (L858R). Vào ngày 18 tháng 12 năm 2020, tác nhân này đã nhận được sự chấp thuận để sử dụng trong bối cảnh bổ trợ sau khi cắt bỏ khối u cho những bệnh nhân mắc NSCLC có chứa đột biến gen EGFR exon 19 hoặc exon 21 (L858R). 15 Đây là kết quả của nghiên cứu ADAURA (NCT02511106), trong đó các nhà điều tra đã chỉ định ngẫu nhiên 682 bệnh nhân có NSCLC dương tính với đột biến gen EGFR được dùng Osimertinib hoặc giả dược trong 3 năm. Trong số những bệnh nhân ở nhóm giai đoạn II đến IIIA, 89% người nhận Osimertinib được phát hiện là không mắc bệnh sau 2 năm so với 52% người nhận giả dược.16 

Tiến sĩ Santos cho biết: Nghiên cứu đánh dấu một sự thay đổi mô hình trong liệu pháp điều trị ung thư phổi. Thông thường, 30% bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IB sẽ tử vong sau 5 năm, Santos giải thích. Các kết quả của ADAURA cho thấy rằng bằng cách “điều trị bệnh nhân với đột biến EGFR [liệu pháp nhắm mục tiêu] sau phẫu thuật, chúng tôi có thể thay đổi đáng kể tiền sử ung thư phổi tự nhiên của những bệnh nhân này”.

Đối với những bệnh nhân ở nhóm giai đoạn II đến IIIA, bác sĩ Mok “có chút nghi ngờ” rằng ông nên thảo luận về việc sử dụng Osimertinib với bệnh nhân, ông nói. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi, “liệu ​​bệnh nhân có nên hóa trị đầu tiên và sau đó dùng Osimertinib trong 3 năm, hay chỉ nên sử dụng Osimertinib.” Mok nói “Mặc dù thử nghiệm điều tra cả hai phác đồ, dữ liệu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ nguy cơ. Hiện tại, vẫn chưa rõ chiến lược tốt nhất là gì”.

Mặc dù hiện nay Osimertinib là một lựa chọn tốt cho bệnh nhân, nhưng dữ liệu hệ điều hành vẫn chưa có sẵn. Ông nói “Nếu chúng ta có thể chứng minh rằng việc sử dụng Osimertinib bổ trợ giúp cải thiện khả năng sống sót tổng thể, thì điều đó sẽ thay đổi rõ ràng tiêu chuẩn chăm sóc cho nhóm bệnh nhân cụ thể này.

Các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu cơ chế kháng Osimertinib - cả ở giai đoạn đầu và giai đoạn di căn - và cách quản lý nó. Những bệnh nhân có bệnh trở nên đề kháng với Osimertinib đầu tiên thường mắc phải

Tiến sĩ Mok cho biết EGFR C797X  hoặc khuếch đại MET hoặc HER2. Một số thử nghiệm như nghiên cứu CHRYSALIS giai đoạn 1 (NCT02609776) và đánh giá giai đoạn 1 khác (NCT02143466) hiện đang nghiên cứu một số liệu pháp khác nhau nhắm vào các đột biến như vậy. Ông nói thêm, những điều tra này có thể giúp tìm ra TKI thế hệ thứ tư”.

Mặc dù sự chấp thuận liên tiếp của TKI đối với sự xóa bỏ EGFR exon 19 hoặc đột biến exon 21 (L858R) đã gây biến đổi cho những bệnh nhân mắc chúng, nhưng chúng cũng đã mở đường cho việc phát triển các liệu pháp chính xác cho các tập hợp con phân tử khác của bệnh ung thư phổi, Tiến sĩ Ramalingam nói. “Kết quả là giờ đây, chúng tôi có thể cá nhân hóa các liệu pháp cho gần 25% đến 30% bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ, đây là một bước tiến vượt bậc so với những gì chúng tôi đã có cách đây vài năm”./.

Tài liệu tham khảo

1. Tarceva. Farmingdale, NY: Công ty dược phẩm OSI; 2016. 

2. Iressa. Cambridge, Vương quốc Anh: AstraZeneca; 2018.

3. Kanzandjian D, Blumenthal GM, Yuan W, He K, Keegan P, Pazdur R. FDA chấp thuận gefitinib để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với đột biến gen EGFR . 

4. Erlotinib (Tarceva). FDA. Xuất bản ngày 18 tháng 10 năm 2016.

5. Gilotrif. Ingelheim am Rhein, DE: Boehringer Ingelheim; Năm 2019.

FDA chấp thuận dacomitinib cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn. FDA. Xuất bản ngày 26 tháng 11 năm 2018.

6. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib so với gefitinib là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với EGFR (ARCHER 1050): một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, giai đoạn 3 . 

7. Park K, Tan EH, O'Byrne K, et al. Afatinib so với gefitinib là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với EGFR (LUX-Lung 7): thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 2b, nhãn mở.

8. Osimertinib (Tagrisso). FDA. Xuất bản ngày 28 tháng 7 năm 2017.

9. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, và cộng sự; Điều tra viên FLAURA. Osimertinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ phát triển đột biến gen EGFR không được điều trị . 

10. FDA chấp thuận osimertinib để điều trị đầu tay NSCLC di căn với hầu hết các đột biến EGFR phổ biến. FDA. Xuất bản ngày 19 tháng 4 năm 2018.

11. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al; Điều tra viên FLAURA. Khả năng sống sót tổng thể với osimertinib trong NSCLC nâng cao không được điều trị bằng EGFR . 

12. FDA chấp thuận ramucirumab cộng với erlotinib cho NSCLC di căn bậc một. FDA. Xuất bản ngày 1 tháng 6 năm 2020.

13. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, và cộng sự; RELAY Điều tra viên Nghiên cứu. Ramucirumab kết hợp với erlotinib ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiên tiến chưa được điều trị bằng EGFR (RELAY): một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, giai đoạn 3 . 

14. FDA chấp thuận osimertinib là liệu pháp bổ trợ cho ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR. FDA. Xuất bản ngày 18 tháng 12 năm 2020.

15. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cắt bỏ EGFR . 

 

 


(*) Xem thêm

Bình luận