Cập nhật thông tin Điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

 

     Ngày 22 tháng 6 năm 2021

     Các chuyên gia về ung thư phổi đã thảo luận về những tiến bộ của liệu pháp nhắm mục tiêu trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đặc biệt là các dữ liệu quan trọng nhất, mới nhất và cách dữ liệu áp dụng vào thực hành lâm sàng.

Nicholas C. Rohs, MD	Nicholas C. Rohs, MD Giáo sư về y học, huyết học và ung thư học tại Trường Y Icahn Mount Sinai ở New York, New York,
Isabel Preeshagul, DO, MBS	Isabel Preeshagul, DO, MBS Giáo sư, bác sĩ ck ung thư lồng ngực tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering và Joshua K
Joshua K. Sabari, MD	Joshua K. Sabari MD Giáo sư-bác sĩ chuyên khoa ung thư lồng ngực tại Khoa Y - Trường Grossman; Trung tâm Ung thư Perlmutter của NYU Langone Health có trụ sở tại New York.

     Những tiến bộ trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang đột biến HER2, EGFR, KRAS và MET đã khích lệ và tạo tiền đề cho các nghiên cứu sâu hơn nhằm tạo ra các phương pháp điều trị được dung nạp tốt hơn, hiệu quả hơn và theo trình tự tối ưu.

     Rohs thảo luận về những tiến bộ của liệu pháp nhắm mục tiêu trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đã đề cập đến những vấn đề mới nhất và dữ liệu quan trọng nhất trong lồng ngực và cách dữ liệu áp dụng cho thực hành lâm sàng. Cuộc thảo luận này là một phần của ấn bản gần đây của Thoracic Night Live, một chương trình video về bệnh ung thư phổi của OncLive ^®.

     Những tiến bộ được hướng tới bởi HER2

     Rohs cho biết đột biến HER2 chiếm 1% - 4% của tất cả các loại ung thư phổi dạng biểu mô tuyến, dữ liệu từ nghiên cứu DESTINY-Lung 01 giai đoạn 2 (NCT03505710) với fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu). Thử nghiệm được chia thành 2 nhóm bệnh nhân có biểu hiện quá mức của HER2 và đột biến HER2 đang hoạt hóa .

     Tại Chương trình Khoa học trực tuyến về Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ năm 2020, các phát hiện từ nhóm thuần tập đột biến (n = 42) đã được trình bày, chứng minh tỷ lệ phản ứng khách quan (ORR) là 61,9% (KTC 95%, 45,6% -76,4%), một căn bệnh tỷ lệ kiểm soát (DCR) là 90,5% (KTC 95%, 77,4% 97,3%), và thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 14 tháng với sự kết hợp kháng thể-thuốc (ADC)¹.

     Dữ liệu mà Rohs gọi là “khá thú vị”, đã dẫn đến việc đưa tác nhân này vào hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) nâng cao HER2-mutant trước khi được điều trị. Ngoài ra, những dữ liệu này cung cấp cơ sở cho việc chỉ định liệu pháp đột phá của FDA để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có khối u mang đột biến HER2 và những người bệnh tiến triển trong hoặc sau liệu pháp bạch kim².

     Các phát hiện từ nhóm thuần tập bệnh nhân có biểu hiện quá mức HER2, được định nghĩa là hóa mô miễn dịch 2+ và 3+, đã được trình bày tại Hội nghị Thế giới về Ung thư phổi năm 2020 (WCLC 2020) và cho thấy ORR theo đánh giá trung tâm độc lập là 24,5% (KTC 95%, 13,3 % -38,9%) và DCR là 69,4% (95% CI, 3,2-không ước tính [NE]) ở 49 bệnh nhân được đánh giá. Thời gian phản hồi trung bình (DOR) là 6,0 tháng³.

     Sabari nói “Bệnh viêm phổi do thuốc này không làm tôi lo lắng nhiều bằng việc sử dụng kết hợp chất ức chế PD-1 và chất ức chế CTLA-4”; nên tránh sử dụng chất ức chế PD-1/PD-L1 ở cơ sở tuyến đầu, nếu có thể, để giảm nguy cơ mắc bệnh viêm phổi kẽ.

     Về tác dụng ngoại ý (AE), Rohs chỉ ra nguy cơ viêm phổi tăng lên, bao gồm các biến cố cấp 5. Sabari cho biết: “Viêm phổi không phổ biến, nhưng đó là điều mà chúng tôi sẽ phải đối phó [khi sử dụng trastuzumab deruxtecan]. Ông nói thêm rằng không có bệnh nhân nào mà ông điều trị bằng thuốc cho đến nay bị viêm phổi.

     Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR

     Amivantamab (Rybrevant) là kháng thể đặc hiệu kép của EGFR và c-MET, đã mở ra cánh cửa cho việc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến chèn EGFR tại exon 20.

     Dữ liệu từ thử nghiệm CHRYSALIS giai đoạn 1 (NCT02609776), được trình bày trong WCLC 2020, đã chứng minh ORR bằng đánh giá trung tâm độc lập bị mù là 40% (KTC 95%, 29% -51%) và tỷ lệ lợi ích lâm sàng là 74% ở 81 bệnh nhân⁴ mà Sabari gọi là "ấn tượng." về mặt an toàn, Sabari cho biết Amivantamab là một loại thuốc “được dung nạp tương đối tốt về tổng thể”.

     FDA đã nhanh chóng cấp phép cho Amivantamab để điều trị cho bệnh nhân mắc chứng ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dương tính với EGFR, những người có đột biến chèn exon 20 và bệnh đã tiến triển sau hoặc sau hóa trị liệu dựa trên bạch kim⁵.  Thử nghiệm MARIPOSA giai đoạn 3 đang diễn ra (NCT04487080), đang đánh giá việc bổ sung Amivantamab vào Lazertinib, để tăng cường sự thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS) của thuốc.

 

 

     Một tác nhân khác đang được phát triển cho những bệnh nhân mắc chứng ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) bị chèn EGFR tại exon 20 là chất ức chế tyrosine kinase (TKI) Mobocertinib (TAK-788). FDA đã cấp phép xem xét ưu tiên ứng dụng thuốc mới vào tháng 4/2021⁶. 

     Các phát hiện từ thử nghiệm pha 1/2, làm cơ sở cho ứng dụng, cho thấy ORR được xác nhận là 43% (KTC 95%, 24% -63%) ở 28 bệnh nhân được điều trị bằng Mobocertinib 160 mg. DOR trung bình là 14 tháng (KTC 95%, 5-không đạt) và tất cả 12 bệnh nhân đều có đáp ứng một phần được xác nhận. PFS trung bình là 7,3 tháng (KTC 95%, 4,4-15,6)⁷. 

     Hoạt động tiền lâm sàng của tác nhân không cho thấy sự thâm nhập thần kinh trung ương (CNS) đáng kể; Sabari lưu ý rằng hiệu quả so sánh và tỷ lệ phát ban và tiêu chảy cao đã dẫn đến việc ít sử dụng thuốc.

     Sabari nói “Suy nghĩ về các kết hợp chiến lược có hoạt động thần kinh trung ương tốt và cũng có khả năng bao phủ cơ chế kháng thuốc sẽ thực sự quan trọng trong tương lai”.

  Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến KRAS G12C

     Rohs cho biết đột biến KRAS G12C chiếm khoảng 13% tất cả các loại ung thư phổi dạng biểu mô tuyến, các chất ức chế KRAS mới là cần thiết để cải thiện kết quả điều trị cho những bệnh nhân.

     Ngày 28/5/2021, FDA đã cấp tốc phê duyệt Sotorasib (Lumakras) để điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến cục bộ hoặc di căn tại chỗ sau ít nhất 1 liệu pháp toàn thân trước đó dựa trên dữ liệu từ thử nghiệm CodeBreaK 100 giai đoạn 1/2 (NCT03600883)⁸. Kết quả từ thử nghiệm, được trình bày tại WCLC 2020, cho thấy Sotorasib tạo ra ORR là 37,1% (KTC 95%, 28,6% -46,2%) ở 124 bệnh nhân được điều trị trước nặng, PFS trung bình là 6,8 tháng (KTC 95%, 5,1 -8,2) và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 80,6% (KTC 95%, 72,6% -87,2%)^9,10. Hơn nữa, các phát hiện được công bố trên Tạp chí Y học New England báo cáo phân tích thời gian sống thêm tổng thể 12,5 tháng (KTC 95%, 10-NE)¹⁰. Tác nhân đã chứng minh hiệu quả trong các phân nhóm được xác định trước bao gồm cả bệnh nhân mắc STK11, KEAP1, TP53.

     Sabari cho biết, nếu Sotorasib có thể chứng minh tính ưu việt bền vững trong thử nghiệm CodeBreak 200 giai đoạn 3 khẳng định đang diễn ra (NCT04303780), thì nó có thể sẽ trở thành tiêu chuẩn chăm sóc mới.

     Một tác nhân khác đang được điều tra trong quần thể này là Adagrasib, tạo ra ORR là 45% trong số 51 bệnh nhân được đánh giá và tỷ lệ lợi ích lâm sàng là 96%, theo phát hiện từ thử nghiệm KRYSTAL-1 giai đoạn 1b/2 (NCT03785249) được trình bày vào năm 2021 Hội nghị Ung thư Phổi châu Âu¹¹. Thời gian điều trị trung bình là 8,2 tháng (phạm vi, 1,4-13,1). Kết quả của một phân tích thăm dò đã chứng minh ORR 64% ở những bệnh nhân có khối u chứa KRAS G12C và STK11 (n = 14).

     Sabari nói “Đây là một không gian rất thú vị vì bạn có 2 loại thuốc có hoạt tính tốt nhưng độ bền thực sự có vẻ chưa rõ ràng, vì vậy sự kết hợp là con đường phía trước”.

  Tiến độ được đánh dấu với MET

     Rohs cho biết đột biến bỏ qua đột biến MET tại exon 14 đại diện cho khoảng 3% - 4% ung thư phổi dạng biểu mô tuyến, nhưng sự khuếch đại có thể được tìm thấy trong 6% trường hợp.

     Ngày 03 tháng 02 năm 2021, FDA đã cấp tốc phê duyệt cho Tepotinib (Tepmetko) để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn bị  bỏ qua  đột biến MET exon 14 dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu VISION giai đoạn 2 (NCT02864992)¹².

     Ở những bệnh nhân chưa từng điều trị và đã từng điều trị, Tepotinib (Tepmetko) cho thấy “những phản ứng có ý nghĩa,” Rohs nói. Cụ thể, tác nhân gây ra ORR là 43% (95% CI, 32% -56%) và DOR trung bình là 10,8 tháng (95% CI, 6,9-NE) trong số 69 bệnh nhân chưa từng điều trị. ORR và DOR trung bình của 83 bệnh nhân đã điều trị trước đó lần lượt là 43% (KTC 95%, 33% -55%) và 11,1 tháng (KTC 95%, 9,5-18,5)¹³.

     Chỉ định tuân theo ngày 06/5/2020, phê duyệt Capmatinib (Tabrecta) cho cùng một nhóm bệnh nhân¹⁴. 

     Về sự kết hợp, ức chế kép EGFR và MET là một lĩnh vực được quan tâm và đang được nghiên cứu trong cả thử nghiệm TATTON (NCT02143466) và ORCHARD (NCT03944772), mặc dù thực tế là độc tính đã được đánh dấu là một vấn đề./.

   Tài liệu tham khảo:

1. Smit EF, Nakagawa K, Nagasaka M, và cộng sự. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn đột biến HER2 (NSCLC): kết quả tạm thời của DESTINY-Lung01. J Clin Oncol. Năm 2020.
2. Enhertu đã cấp phép chỉ định liệu pháp đột phá ở Mỹ cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn đột biến HER2. Thông tin mới được đăng. AstraZeneca. Ngày 18/5/2020.
3. Nakagawa K, Nagasaka M, Felip E, et al. Trastuzumab deruxtecan trong ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn biểu hiện quá mức HER2: kết quả tạm thời của DESTINY-Lung01. 

J Thorac Oncol. 

4. Sabari JK, Shu CA, Park K, et al. Amivantamab trong ung thư phổi đột biến gen không tế bào nhỏ exon 20 sau bạch kim chèn EGFR. J Thorac Oncol. 

5.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-amivantamab-vmjw-metastatic-non-small-cell-lung-cancer. 

6. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-announces-us-fda-grants-priasty-review-for-new-drug-application-for-mobocertinib-tak-788-as-a- điều trị-ví dụ-exon20-chèn-di căn-không-tế bào nhỏ-ung thư phổi.
7. Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Kết quả cập nhật từ nghiên cứu giai đoạn 1/2 của mobocertinib (TAK-788) trong NSCLC với chèn EGFR exon 20 (exon20ins). Ann Oncol. 

8.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-NSCLC.

9. Li BT, Skoulidis F, Falchook G, et al. Giai đoạn đăng ký 2 Thử nghiệm sotorasib trong KRAS p.G12C NSCLC đột biến: tiết lộ đầu tiên về phân tích sơ cấp Codebreak 100. J Thorac Oncol. 
10. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib cho bệnh ung thư phổi có đột biến KRAS p.G12C. N Engl J Med. 
11. Riely GJ, Ou SHI, Rybkin I, et al. KRYSTAL-1: phân tích hoạt động và dược lực học sơ bộ (PD) của adagrasib (MRTX849) ở bệnh nhân (bệnh nhân) bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển chứa đột biến KRASG12C. J Thorac Oncol.

12.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-tepotinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer.

13. Le X, Felip E, Veillon R, et al. Các phân tích hiệu quả chính và dấu ấn sinh học từ nghiên cứu VISION của tepotinib ở bệnh nhân (bệnh nhân) bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có bỏ qua METex14. J Clin Oncol. 

14.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-capmatinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer.