Cơ chế phổ biến nhất của kháng thuốc nhắm trúng đích (thuốc ức chế EGFR TKI) thế hệ 1 và 2

 

          - Biệt dược của Erlotinib: Tarceva; Erlotinat; Erlonib

          - Biệt dược của Gefitinib: IRESSA; Geftinat; Geftib;

          - Biệt dược của Afatinib: Afafix; Giotib; Gilotib; Sovoltib....

          - Biệt dược của Osimertinib: Tagrix; Tagrisso; Osimert; Osicent...

          Khi bị kháng thuốc TKI: Thường xuất hiện T790M trên Exon 20 là thủ phạm số 1

Hình1: Tần số tương đối của các cơ chế kháng thuốc TKI mắc phải ở bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR/dương tính EGFR (+).

          Cơ chế phổ biến nhất của kháng thuốc TKI mắc phải là có đột biến T790M trong exon 20 của gen EGFR ( Hình 1 ) [1]. Tăng trưởng khối u chậm không rõ ràng thường xảy ra khi đột biến này xuất hiện [2]. 

          T790M hoạt động thông qua một cơ chế kháng thuốc TKI bất thường, trong đó nó thay đổi ái lực của thụ thể EGFR cho chất nền tự nhiên của nó, ATP. Trong khi các loại thuốc TKI như: Gefitinib và Erlotinib là những chất ức chế cạnh tranh vượt trội hơn liên kết ATP tại vị trí gắn kết, thụ thể cho thấy ái lực lớn hơn với ATP khi có đột biến này.  Đột biến T790M đã được mô tả năm 2005 cho thấy sự cần thiết phải phát triển các chất ức chế EGFR cộng hóa trị như một giải pháp tiềm năng để khắc phục lợi thế cạnh tranh của T790M [3]. Điều này dẫn đến việc đánh giá EGFR cộng hóa trị. Bác sĩ Janne nói, hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ngẫu nhiên đã đánh giá Afatinib và Dacomitinib ở những bệnh nhân đã phát triển đề kháng với Gefitinib và Erlotinib [4, 5]. Tuy nhiên, những tác động có lợi về tỷ lệ đáp ứng, PFS hoặc HĐH, so với giả dược, là không đáng kể.

          Các loại quang sai khác cũng có thể làm trung gian cho điện trở, chẳng hạn như khuếch đại MET hoặc biến đổi tế bào nhỏ. Biến đổi tế bào nhỏ có tác dụng hoàn toàn khác với đột biến T790M và nó tạo ra sự tiến triển nhanh chóng. Những khối u này có thể cho thấy sự xuất hiện của ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) và đáp ứng với các phương pháp điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC).

          Như Tiến sĩ Jänne đã giải thích, câu hỏi đầu tiên cần được trả lời khi tiến triển xảy ra trong liệu pháp EGFR TKI là liệu sự tiến triển này có ý nghĩa lâm sàng ở từng bệnh nhân. Tăng trưởng khối u theo RECIST không phải lúc nào cũng cần phải thay đổi chiến lược, đặc biệt nếu bệnh nhân dung nạp tốt điều trị. Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng TKI sau tiến triển. Điều này đặc biệt áp dụng cho những bệnh nhân trải qua PFS lâu hơn, đáp ứng tốt hơn và tình trạng hoạt động tốt hơn, theo thử nghiệm thực tế[6].

          Một trong những khía cạnh đã được chú ý là việc sử dụng các liệu pháp tại chỗ, chẳng hạn như bức xạ lập thể cho di căn não, di căn phổi cô lập hoặc di căn xương, trong khi điều trị chống EGFR toàn thân được duy trì. Đây có thể là một giải pháp thay thế cho việc ngừng thuốc, nếu bệnh nhân chỉ hiển thị một vị trí tăng trưởng duy nhất, bác sĩ Jänne lưu ý. Dữ liệu được cung cấp bởi Weickhardt et al, đề xuất lợi ích tiềm năng bằng cách tiếp cận kết hợp như vậy, đặc biệt ở những bệnh nhân bị di căn não (CNS) là nơi tiến triển đầu tiên [7]. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được lựa chọn cẩn thận. Các quyết định điều trị phụ thuộc vào mô hình tiến triển và sự sẵn có của các liệu pháp tại chỗ. Cuối cùng, cần xác định xem liệu sinh thiết lại có khả thi hay không và liệu có nên xem xét chuyển sang hóa trị liệu hay không.

          Tiếp tục điều trị bằng thuốc ức chế EGFR TKI sau khi chuyển sang hóa trị liệu được sử dụng rất phổ biến trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, kết quả thay đổi thực hành được tạo ra bởi thử nghiệm IMPRESS, [8]. Ở đây, việc tiếp tục sử dụng Gefitinib cùng với hóa trị liệu không mang lại lợi ích gì so với hóa trị liệu đơn thuần đối với PFS.

          Tiến triển thường được quan sát ở các vị trí tương tự hoặc tương tự nơi khối u ban đầu được xác định. Đôi khi nó bị giới hạn trong CNS, với di căn não hoặc bệnh leptomeningeal nổi lên. Tiến sĩ Jänne cho biết, rất nhiều trong số các chất ức chế EGFR hiện nay cho thấy sự thâm nhập kém vào CNS, điều này đặt ra những vấn đề trong thực hành lâm sàng.

          Thuốc đích thế hệ 3 Osimertinib (AZD9291): Là một thuốc ức chế EGFR TKI xâm nhập qua được hàng rào máu não/ có tác dụng khi bệnh nhân bị di căn lên não:

          Osimertinib thế hệ thứ ba (AZD9291) đã được phát triển để ức chế đột biến T790M thay vì bất kỳ loại cơ chế kháng thuốc nào khác. Nó thâm nhập hiệu quả vào não (CNS). Osimertinib được chấp thuận để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với đột biến T790M ở Hoa Kỳ và Châu Âu.

          Trong thử nghiệm của Lee và cộng sự, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân mắc bệnh leptomeningeal có phản ứng với điều trị Osimertinib đi kèm với cải thiện lâm sàng đáng kể [9]. Những thay đổi về số lượng bản sao đột biến EGFR đã thu được trong dịch não tủy. Một nghiên cứu pha I đã chứng minh hiệu quả của Osimertinib lớn hơn ở những bệnh nhân mang đột biến T790M so với những người không dùng nó; Kaplan - Meier cho thấy sự phân tách tức thời của các đường cong PFS giữa hai quần thể này ( Hình 2 ) [10]. Thử nghiệm AURA3 giai đoạn III hiện đang thử nghiệm Osimertinib so với hóa trị liệu song song dựa trên bạch kim cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính đột biến hoặc di căn T790M.

 

Hình 2: Lợi ích thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) lớn hơn của Osimertinib ở bệnh nhân dương tính với đột biến T790M so với nhóm thuần tập âm tính với đột biến T790M

BI 1482694

          Một loại thuốc đặc hiệu EGFR thế hệ thứ ba khác là BI 1482694, có hoạt tính chống lại các đồng dạng EGFR đột biến bao gồm T790M, trong khi loại bỏ EGFR loại hoang dã . Một thử nghiệm giai đoạn I / II mở nhãn, đa trung tâm được thực hiện ở bệnh nhân Hàn Quốc đã đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của BI 1482694, cũng như hoạt động lâm sàng của nó ở liều pha II được khuyến nghị [11]. Lee và cộng sự. đã trình bày những phát hiện ở liều dung nạp tối đa và ở liều khuyến cáo pha II là 800 mg mỗi ngày một lần, ở 76 bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với T790M, người trước đây đã được điều trị bằng EGFR TKI [12].

          Trong 69 bệnh nhân được đánh giá đáp ứng bằng đánh giá độc lập, tỷ lệ đáp ứng khách quan là 62%. Phản hồi đã được quan sát sớm. 84% các câu trả lời khách quan đã được xác nhận đã đạt được vào tuần thứ 6. Thời gian trả lời trung bình chưa đạt được tại thời điểm phân tích. ORR là tương tự cho dù điều trị cuối cùng trước khi vào nghiên cứu là EGFR TKI hay hóa trị liệu. Kiểm soát bệnh tật đã đạt được trong 91%. Các AE liên quan đến điều trị phổ biến nhất bao gồm các triệu chứng tiêu hóa nhẹ đến trung bình (ví dụ, tiêu chảy, buồn nôn) và độc tính da liễu (ví dụ, phát ban, ngứa). Không có tác dụng rõ ràng đối với khoảng QTc hoặc chuyển hóa glucose ở liều 800 mg mỗi ngày.

          Chương trình ELUXA sẽ đánh giá hiệu quả và độ an toàn của BI 1482694 trong các cài đặt khác nhau của NSCLC được điều chế bằng EGFR. Các phát hiện ở bệnh nhân dương tính với T790M hiện đang được tạo ra trong thử nghiệm ELUXA 1 giai đoạn II. Các TKI EGFR thế hệ thứ ba khác , như Rocelitinib, ASP8273 và EGF816, đang được đánh giá lâm sàng.

Tương lai của ức chế EGFR

          Theo Tiến sĩ Jänne, các bác sĩ cuối cùng đã ở trong một vị trí để bắt đầu trả lời câu hỏi về trình tự tốt nhất để sử dụng cho các chất ức chế EGFR . Ngay cả khi cho phép số lượng thuốc hạn chế có sẵn cho đến nay, vẫn có sự lựa chọn giữa việc bắt đầu một bệnh nhân sử dụng EGFR thế hệ thứ nhất hoặc thế hệ thứ hai. Tiếp theo là chất ức chế thế hệ thứ ba, hoặc sử dụng chất ức chế thế hệ thứ ba ngay từ khi bắt đầu điều trị. Tiến sĩ sau này đang nhanh chóng trở thành một lựa chọn thú vị hơn, mặc dù cần nhiều dữ liệu hơn để tìm hiểu xem đây có phải là một cách tiếp cận phù hợp hay không, tiến sĩ Jänne giải thích. Dữ liệu ban đầu từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I được thực hiện với Osimertinib chỉ ra rằng kết quả đầu tiên có thể vượt trội so với những kết quả có thể xảy ra với thuốc ức chế EGFR thế hệ đầu tiên [13]. Nghiên cứu bao gồm một nhóm các cá nhân ngây thơ EGFR-TKI; những bệnh nhân này đạt được tỷ lệ đáp ứng khách quan là 75% và PFS trung vị của họ vẫn chưa đạt được tại thời điểm phân tích. Mặc dù đây chỉ là một đoàn hệ nhỏ, nhưng kết quả chắc chắn rất đáng khích lệ, bác sĩ Jänne nhấn mạnh. Ngoài ra, thử nghiệm FLAURA đang diễn ra,

          Thành công lâu dài cuối cùng sẽ đòi hỏi các liệu pháp kết hợp, như Tiến sĩ Jänne chỉ ra. Các nghiên cứu kết hợp không khả thi với các thuốc ức chế EGFR cũ do độc tính chồng chéo, nhưng chúng có thể được tiến hành với các thuốc mới này. Các thử nghiệm kết hợp khác nhau đang diễn ra. Các chiến lược phổ biến bao gồm kết hợp ức chế MEK và MET cũng như kết hợp liệu pháp miễn dịch. Cơ hội cho tất cả chúng ta nằm ở việc tìm ra liệu pháp kết hợp nào sẽ được sử dụng và quyết định liệu đây có phải là phương pháp điều trị ban đầu hay không, là lựa chọn sau khi dùng thuốc thế hệ thứ nhất, hay lựa chọn trị liệu sau thất bại trong điều trị bằng phương pháp EGFR TKI kế tiếp Tiến sĩ Jänne tóm tắt. Các thử nghiệm tiền lâm sàng của Hy vọng sẽ có thể cung cấp câu trả lời cho điều này.

Tài liệu tham khảo

1. Yu HA và cộng sự,  Phân tích các mẫu vật khối u tại thời điểm kháng thuốc đối với liệu pháp EGFR -TKI ở 155 bệnh nhân mắc ung thư phổi do EGFR . Ung thư lâm sàng 2013; 19: 2240-2247

2. Sacher AG và cộng sự,  Quản lý tình trạng kháng thuốc đối với các thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển. Ung thư 2014; 120 (15): 2289-2298

3. Kobayashi S và cộng sự,  đột biến EGFR và kháng ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đối với gefitinib. N Engl J Med 2005; 352 (8): 786-792

4. Miller VA và cộng sự,  Afatinib so với giả dược cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn tiến triển sau thất bại của erlotinib, gefitinib, hoặc cả hai, và một hoặc hai dòng hóa trị liệu (LUX-phổi 1): giai đoạn 2b / 3 thử nghiệm ngẫu nhiên. Lancet Oncol 2012; 13: 528-538

5. Ellis PM và cộng sự,  Dacomitinib so với giả dược ở những bệnh nhân được điều trị trước đó bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển hoặc di căn (NCIC CTG BR.26): thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, giai đoạn 3. Lancet Oncol 2014; 15 (12): 1379-1388

6. Công viên K et al,  khát vọng: đầu tiên-line erlotinib (E) cho đến khi và xa hơn nữa tiến triển RECIST (PD) ở những bệnh nhân Châu Á (pts) với EGFR đột biến dương (mứt +) NSCLC. Ann Oncol 2014; 25 (thay_4): iv426-iv470

7. Weickhardt AJ và cộng sự,  liệu pháp cắt bỏ cục bộ của bệnh oligoproroive kéo dài sự kiểm soát bệnh bằng thuốc ức chế tyrosine kinase trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ nghiện oncogene. J Thorac Oncol 2012; 7 (12): 1807-1814

8. Soria JC và cộng sự,  Gefitinib cộng với hóa trị liệu so với giả dược cộng với hóa trị liệu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với EGFR sau khi tiến triển trên gefitinib tuyến đầu (IMPRESS): thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3. Lancet Oncol 2015; 16 (8): 990-998

9. Lee DH và cộng sự,  AACR-NCI-EORTC 2015, PRO7 trừu tượng

10. Jänne PA và cộng sự,  AZD9291 trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng thuốc ức chế EGFR . N Engl J Med 2015; 372 (18): 1689-1699

11. K et al.,  Cập nhật kết quả an toàn và hiệu quả từ giai đoạn I II nghiên cứu / các HM61713 ở những bệnh nhân (pts) với EGFR đột biến tích cực ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), người đã thất bại trước EGFR -tyrosine kinase ức chế (TKI). J Clin Oncol 2015; 33 (bổ sung; abstr 8084)

12. Lee JS và cộng sự,  hoạt động lâm sàng và sự an toàn của chất ức chế đặc hiệu đột biến gen EGFR , BI 1482694 (HM61713) ở bệnh nhân mắc NSCLC dương tính với T790M. ESMO Châu Á 2015, tóm tắt 425PD

13. Ramalingam SS và cộng sự,  IASLC 2015

Tác giả: Judith Moser, Giảng viên: Maximilian Hochmair, Vienna © 2016 Springer-Verlag GmbH, Ấn tượng