Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

có đột biến MET exon 14

FoundationOne®CDx hiện đã được FDA chấp thuận là phương pháp chẩn đoán đồng hành để phát hiện các đột biến dẫn đến bỏ qua MET exon 14 (MET ex14) trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (mNSCLC) để giúp xác định những bệnh nhân đủ điều kiện điều trị bằng TABRECTA (Capmatinib) viên nén 150mg, 200mg, một liệu pháp nhắm mục tiêu được FDA chấp thuận.

Thử nghiệm được thiết kế đặc biệt để phát hiện một số đột biến DNA nhất định dẫn đến MET exon 14 (MET ex14) ¹

FoundationOne®CDx là chẩn đoán đồng hành duy nhất được FDA phê duyệt xác nhận lâm sàng và tối ưu hóa để phát hiện các đột biến dẫn đến bỏ qua MET exon 14 (MET ex14) trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (mNSCLC) ²

Cấu trúc sinh học phức tạp của MET exon 14 (MET ex14) yêu cầu một thử nghiệm được thiết kế đặc biệt để phát hiện ra nó ^3,4

Việc bỏ qua exon 14 của MET là do đột biến DNA tại các vị trí liên kết, nằm bên cạnh exon này ⁵

Đột biến DNA dẫn đến MET exon 14 (MET ex14) rất đa dạng và có thể bao gồm nhiều dạng thay thế hoặc indels ^3,5

Bắt buộc phải sử dụng một thử nghiệm được thiết kế đặc biệt để phát hiện MET exon 14 để xác định những bệnh nhân đủ điều kiện điều trị bằng TABRECTA (Capmatinib) 150mg, 200mg ³

Khả năng của FoundationOne®CDx để phát hiện  MET exon14 ở bệnh nhân bị mNSCLC đã được chứng minh trong một phân tích hồi cứu ^1,2

FoundationOne®CDx đã chứng minh sự đồng ý với thử nghiệm thử nghiệm lâm sàng RT-PCR dựa trên RNA, xác nhận  MET exon14 đối với TABRECTA ^1,2

Bỏ qua MET exon 14 ( MET ex14) có tỷ lệ hiện mắc khoảng 3% - tương tự như tỷ lệ của các đột biến gen khác ^1-8

Có ~ 4.000 đến 5.000 bệnh nhân mắc MET ex14 trong mNSCLC mỗi năm ở Hoa Kỳ ^1,9 *

Bệnh nhân có MET exon14 trong mNSCLC đối mặt với tiên lượng xấu ^10-12

Nhiều bệnh nhân trong số này có thể bị di căn xương, gan và não, có liên quan đến kết quả kém.

Có khoảng 148.000 bệnh nhân được chẩn đoán mắc mNSCLC hàng năm và cần được xem xét để làm xét nghiệm MET exon 14 ⁹

~ 93.000 là điều trị ngây thơ và ~ 55.000 đã được điều trị trước đó.

Merck KGaA có thể đang chờ FDA phê duyệt Tepotinib là thuốc ức chế MET vào đầu năm 2021.

Tepotinib đã được phát triển để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến MET exon 14 (METex14), xảy ra ở 3% đến 5% số bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Nó đã nhận được sự chấp thuận đầu tiên của thế giới - với tên gọi Tepmetko - tại  Nhật Bản.

Loại thuốc uống mỗi ngày một lần đã được FDA trao chứng nhận đột phá vào năm ngoái cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có dương tính với MET exon 14, cơ quan quản lý Hoa Kỳ đưa ra chỉ định tương tự cho một chất ức chế MET khác - Capmatinib - từ Incyte / Novartis.

Capmatinib đánh bại Tepotinib vào thị trường Hoa Kỳ, được FDA chấp thuận vào tháng 5 dưới tên thương mại Tabrecta cho tất cả bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có dương tính với MET exon 14, bất kể họ đã được điều trị trước đó hay chưa. 

Hồ sơ của Merck được đưa ra sau một nghiên cứu giai đoạn 2 - được gọi là VISION - đã thu nhận những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có dương tính với MET exon 14 được chẩn đoán bằng cách sử dụng một xét nghiệm do ArcherDX phát triển có thể phát hiện đột biến từ xét nghiệm máu hoặc sinh thiết khối u.

Điều trị bằng Tepotinib đạt được tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 48% trong số bệnh nhân được chẩn đoán bằng xét nghiệm máu và 50% ở nhóm sinh thiết, với thời gian đáp ứng trung bình chỉ hơn 11 tháng.

Tabrecta đã được phê duyệt dựa trên thử nghiệm GEOMETRY mono-1, cho thấy ORR 68% ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đầu tay, với thời gian trung bình 12,6 tháng và 41% ở những bệnh nhân đã điều trị trước đó với thời gian 9,7 tháng. Thuốc của Novartis và Incyte đã được phê duyệt cùng với một chẩn đoán đồng hành do Foundation Medicine phát triển.

Luciano Rossetti, người đứng đầu bộ phận R&D của Merck cho biết: “Các thay đổi bỏ sót MET exon 14 dẫn đến một dạng ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đặc biệt tích cực ở nhóm bệnh nhân nói chung là người cao tuổi, đối mặt với tiên lượng lâm sàng xấu và cần các lựa chọn điều trị mới, khẩn cấp,” Luciano Rossetti, trưởng bộ phận R&D của Merck cho biết.

Các chất ức chế MET khác cũng đang trong quá trình phát triển, bao gồm Savolitinib của AstraZeneca, đang được phát triển ban đầu cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã tiến triển sau khi điều trị với chất ức chế EGFR của AZ là Tagrisso (osimertinib) và như một liệu pháp kết hợp cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).

MET là một con đường kháng thuốc được công nhận trong quá trình điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với EGFR và đầu năm nay AZ đã báo cáo dữ liệu sơ bộ cho thấy sự kết hợp  Tagrisso/Savolitinib  được dung nạp tốt ở những bệnh nhân đã thất bại với thuốc EGFR đầu tiên và có thể đạt được đáp ứng một phần, đến 48% bệnh nhân.

Merck cũng đang khám phá ứng dụng này với Tepotinib và có một cuộc thử nghiệm thuốc của nó cùng với Tagrisso.

Elaine Shum, MD, thảo luận về các liệu pháp nhắm mục tiêu mới nổi trong ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến gen EGFR.

Elaine Shum, MD, giáo sư tại Khoa Y tại Trường Y NYU Grossman, thảo luận về các liệu pháp nhắm mục tiêu mới nổi trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ loại EGFR (NSCLC).

Shum giải thích, một lĩnh vực nghiên cứu đang phát triển nhằm mục đích tìm hiểu các cơ chế kháng thuốc phát triển sau sự tiến triển của Osimertinib (Tagrisso) ở những bệnh nhân mắc chứng EGFR -mutant NSCLC. Mặc dù những nỗ lực này phần lớn đang diễn ra, nhưng lĩnh vực này hy vọng sẽ thiết lập một tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân.

Ví dụ, các  thử nghiệm đang được tiến hành đánh giá sự kết hợp khác nhau giữa các chất ức chế MET và Osimertinib  để cố gắng vượt qua các cơ chế đề kháng này.

Shum nói ngoài ra, tác nhân nghiên cứu JNJ-6372 đang được đánh giá ở những bệnh nhân bị NSCLC di căn có đột biến chèn EGFR exon 20.

Shum kết luận: Các nỗ lực nghiên cứu khác tìm cách tìm hiểu lý do tại sao bệnh nhân có thể phát triển khuếch đại MET và đột biến kháng C797S sau khi dùng Osimertinib.

Tài liệu tham khảo: 1. Vuong HG, Ho ATN, Altibi AMA, Nakazawa T, Katoh R, Kondo T. Ý nghĩa bệnh học lâm sàng của đột biến MET exon 14 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ - Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Ung thư phổi . 2018; 123: 76-82. 2 . Ross JS, Ali SM, Fasan O, et al. Hợp nhất ALK trong nhiều loại khối u khác nhau đáp ứng với liệu pháp nhắm mục tiêu chống ALK. Bác sĩ chuyên khoa ung thư . 2017; 22 (12): 1444-1450. 3 . Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Sự sắp xếp ALK loại trừ lẫn nhau với các đột biến trong EGFR hoặc KRAS: phân tích 1.683 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Clin Ung thư Res . 2013; 19 (15): 4273-4281. 4 .Chakravarty D, Gao J, Phillips SM, et al. OncoKB: cơ sở kiến thức về ung thư học chính xác. JCO Precis Oncol . 2017. doi: 10.1200 / PO.17.00011. 5 . Lin Q, Zhang H, Ding H, et al. Mối liên quan giữa lớp đột biến BRAF và các đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Trung Quốc đột biến gen BRAF. J Dịch Med . 2019; 17 (1): 298. 6 . Tissot C, Couraud S, Tanguy R, Bringuier PP, Girard N, Souquet PJ. Đặc điểm lâm sàng và kết quả của bệnh nhân ung thư phổi chứa đột biến BRAF. Ung thư phổi . 2016; 91: 23-28. 7 .Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. Đột biến MET exon 14 trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có liên quan đến tuổi cao và sự khuếch đại bộ gen MET phụ thuộc vào giai đoạn và biểu hiện quá mức c-Met. J Clin Oncol . 2016; 34 (7): 721-730. 8 . Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. Sự sắp xếp lại ROS1 xác định một lớp phân tử duy nhất của bệnh ung thư phổi. J Clin Oncol . 2012; 30 (8): 863-870. 9 . Dữ liệu trên tệp. Tính toán Novartis. Kantar Sức khỏe. CancerMPact: tỷ lệ di căn phổi (không phải tế bào nhỏ) giai đoạn IV và mới tái phát. Cập nhật ngày 15 tháng 12 năm 2018. my.khapps.com. 10.Hsu F, De Caluwe A, Anderson D, Nichol A, Toriumi T, Ho C. Các mô hình về tác động lây lan và tiên lượng của di căn ung thư phổi trong thời đại đột biến. Curr Oncol . 2017; 24 (4): 228-233. 11. Awad MM, Leonardi GC, Kravets S, et al. Tác động của chất ức chế MET đến khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ mang đột biến MET exon 14: một phân tích hồi cứu. Ung thư phổi . 2019; 133: 96-102. 12. Awad MM, Leonardi GC, Kravets S, et al. Tác động của chất ức chế MET đến khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ mang đột biến MET exon 14: một phân tích hồi cứu. Bảng bổ sung 2. Ung thư phổi (suppl). doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.05.011.