Tiến sĩ y khoa César Serrano-García, điều tra viên chính của Chương trình Nghiên cứu bệnh Sarcoma và là giảng viên của Đơn vị Sarcoma tại Bệnh viện Vall d'Hebron ở Barcelona, Tây Ban Nha.

 

 

23 tháng 10 năm 2020

Theo Tiến sĩ y khoa César Serrano-García, Qinlock (Ripretinib) là liệu pháp điều trị thứ 4 ở những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển (GIST) có đột biến KIT hoặc PDGFRA trong thử nghiệm INVICTUS giai đoạn 3.

Ông cho biết: “Việc bổ sung Qinlock (Ripretinib) là một trong các phương pháp điều trị ở những bệnh nhân này là rất quan trọng, bởi vì nó là một cái gì đó mới về mặt thiết kế và nó rất chọn lọc để chống lại KIT. Mức độ độc hại của nó thực sự thấp hơn bất kỳ chất ức chế multikinase nào khác được phê duyệt sau Imatinib (Gleevec)”.

Trong thử nghiệm, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với Qinlock (Ripretinib) (n = 85) hoặc giả dược (n = 44) và sau khi được điều trị bằng Imatinib (Gleevec), Sunitinib (Sutent) hoặc Regorafenib (Stivarga). Những người trong nhóm giả dược được phép trao đổi chéo và nhận Qinlock (Ripretinib). Kết quả cập nhật cho thấy Qinlock (Ripretinib) cải thiện đáng kể thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), mang lại PFS trung bình là 6,3 tháng ở những bệnh nhân ban đầu được dùng thuốc so với 1,0 tháng ở nhóm giả dược (HR 0,15; KTC 95%, 0,09-0,25; P <0.001). Thời gian sống thêm trung bình (OS) lần lượt là 15,1 và 6,6 tháng ở nhóm dùng Qinlock (Ripretinib) và giả dược (HR 0,36; KTC 95%, 0,21-0,62).

29 bệnh nhân dùng giả dược chuyển sang dùng Qinlock (Ripretinib), trong đó PFS trung bình là 4,6 tháng (KTC 95%, 1,8 - không ước tính được [NE]). Cũng trong nhánh chéo, hệ điều hành trung bình là 11,6 tháng (95% CI, 6,3 - NE).

Tiến sĩ y khoa César Serrano-García giải thích rằng những kết quả này cho thấy rằng bệnh nhân nên sử dụng Qinlock (Ripretinib) sớm trong quá trình điều trị do tính chất mạnh của bệnh.

Cơ sở lý luận cho thử nghiệm INVICTUS

Theo Tiến sĩ y khoa César Serrano: Khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) phổ biến nhất là dạng Sarcoma. Khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) có gen sinh khối u (một loại kinase được kích hoạt và thúc đẩy sự phát triển của khối u). Thường là đột biến KIT hoặc PDGFRA và chúng được điều trị bằng các thuốc nhắm mục tiêu, chẳng hạn như Imatinib, Sunitinib và Regorafenib. Đây là 3 loại thuốc đã phê duyệt cho đến nay, nhưng những bệnh nhân này cuối cùng bệnh vẫn tiến triển. Tuy nhiên vẫn còn liệu pháp mới phù hợp hơn, mặc dù kể từ năm 2012, chưa có thêm bất kỳ liệu pháp nào khác được chấp thuận.

Qinlock (Ripretinib) là một loại thuốc tốt có thể nhắm mục tiêu KIT hoặc PDGFRA - đặc biệt là tất cả các loại KIT hoặc đột biến thứ cấp xuất hiện trong quá trình kháng thuốc. Mặc dù đây là một bệnh ung thư hiếm gặp, cộng đồng Sarcoma đã cùng tham gia thử nghiệm này và đã chứng minh rằng Qinlock (Ripretinib) là một loại thuốc hiệu quả.

Các  đột biến KIT  và  PDGFRA  làm cho khối u mô đệm đường tiêu (GIST) hóa tiến triển

Khoảng 90% các khối u này là do đột biến KIT hoặc PDGFRA. Đây là các thụ thể tyrosine kinase có trong màng tế bào, nó chi phối toàn bộ sự phát triển của những khối u này.

Năm 2000, Imatinib (Gleevec) đã được phê duyệt như là liệu pháp đầu tay cho những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) và thực sự là một trong những ví dụ đầu tiên về liệu pháp nhắm mục tiêu được chấp thuận trong bệnh ung thư nói chung. Bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) đáp ứng rất tốt với Imatinib (Gleevec); thời gian điều trị kéo dài 2 năm hoặc 3 năm. Cơ chế chính của sự tiến triển bệnh đối với bệnh nhân bị khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển (GIST) là đột biến thứ cấp KIT. Điều này có nghĩa là khối u tìm ra cách thoát khỏi sự liên kết của Imatinib (Gleevec) với thụ thể KIT hoặc thụ thể PDGFRA và chúng sửa đổi cấu trúc và hình dạng của protein bằng các đột biến thứ cấp. Do đó, Imatinib (Gleevec) không thể liên kết được nữa và cần có những liệu pháp mới. 

Cho đến nay, Imatinib, Sunitinib và Regorafenib đã hoạt động như thế nào trong nhóm bệnh nhân này?

Sunitinib đã được phê duyệt trở lại vào năm 2006 và Regorafenib vào năm 2012. Sunitinib và Regorafenib là chất ức chế multikinase, có nghĩa là chúng ức chế rộng rãi một số loại đột biến thứ cấp KIT. Chúng cũng ức chế các kinase hoặc phân tử protein khác quan trọng trong bệnh ung thư nói chung. Sự khác biệt với Ripretinib là nó được thiết kế đặc biệt để liên kết với các đột biến KIT, bất kể loại đột biến thứ cấp của KIT. Điều này rất quan trọng bởi vì một điều mà chúng ta đã thấy là Sunitinib hoặc Regorafenib thường liên kết với một số đột biến thứ cấp của KIT, nhưng không phải tất cả chúng (có một số bị ức chế, nhưng có một số khác thì không); các khối u cuối cùng tiến triển trong thời gian trung bình từ 4 đến 6 tháng, không phân biệt Sunitinib và Regorafenib.

Nghiên cứu INVICTUS

Nghiên cứu INVICTUS giai đoạn 3 là thử nghiệm quốc tế, đa trung tâm, chọn ngẫu nhiên các bệnh nhân mắc GIST đã tiến triển trên tất cả các loại liệu pháp - không chỉ imatinib, sunitinib và regorafenib-với giả dược ripretinibversus theo kiểu 2: 1; bệnh nhân có thể chuyển đổi chéo sau đó. Ở giai đoạn này, bệnh tiến triển nhanh nên phải chụp CT lần đầu đánh giá lại ngay sau khi bắt đầu điều trị 4 tuần.

Nếu bệnh nhân tại thời điểm đó đang tiến triển; nếu họ đang sử dụng giả dược, họ được đề nghị điều trị bằng Ripretinib với liều tiêu chuẩn. Những bệnh nhân, tại một số thời điểm, tiến triển trong khi dùng Ripretinib cũng được đề nghị tăng liều gấp đôi. Liều Ripretinib thông thường là 150 mg mỗi ngày, vì vậy chúng được cung cấp tới 300 mg mỗi ngày.

Kết quả cập nhật được trình bày tại Đại hội Thế giới ESMO về Ung thư Đường tiêu hóa năm 2020 

Những bệnh nhân lần đầu tiên được chọn ngẫu nhiên với giả dược và tại thời điểm tiến triển không được giám sát. Những bệnh nhân này sau đó được cung cấp cơ hội nhận Ripretinib. Đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với giả dược, 29 trường hợp trong số họ cuối cùng đã được điều trị bằng Ripretinib, mặc dù một số không thể vì bệnh của họ trở nên tồi tệ hơn nhanh chóng. Từ 29 bệnh nhân này, thật thú vị khi thấy cuối cùng họ đã thu được lợi ích như thế nào từ Ripretinib mặc dù được bắt đầu với một số chậm trễ. PFS từ thử nghiệm INVICTUS ban đầu là 6,3 tháng và giả dược là 1,0 tháng. Ở những người đầu tiên sử dụng giả dược và sau đó bắt đầu dùng Ripretinib, PFS là 4,6 tháng, có nghĩa là những bệnh nhân này có lợi, mặc dù được bắt đầu muộn hơn một chút.

Ngoài ra, một điều thú vị từ INVICTUS là kết quả ban đầu cho thấy Ripretinib trong thiết lập dòng thứ tư trở lên có lợi cho OS, đây là TKI đầu tiên hiển thị điều đó sau khi phát triển trên Imatinib. Lợi ích tại thời điểm đó là 15 tháng đối với Ripretinib và 6,6 tháng đối với giả dược. Những bệnh nhân được dùng Ripretinib sau khi dùng giả dược trải qua hệ điều hành trong 11,6 tháng. Điều này có nghĩa là những bệnh nhân được điều trị bằng Ripretinib, ngay cả khi nó được đưa ra sau đó vẫn được hưởng lợi, nhưng lợi ích không cao so với nếu họ được bắt đầu điều trị khi bắt đầu thử nghiệm. Điều này phần nào làm nổi bật rằng bệnh này đang tiến triển khá nhanh và những bệnh nhân này thực sự cần bắt đầu điều trị Ripretinib từ sớm.

Hồ sơ an toàn của Ripretinib như thế nào?

Hồ sơ an toàn của Ripretinib thực sự khá giống với Imatinib. Vì đây là một tác nhân được nhắm mục tiêu chống lại KIT, nó không có bất kỳ hiệu ứng ngoài mục tiêu nào khác. Có một số cơn nhược cơ và rất ít buồn nôn, nhưng hầu hết bệnh nhân đều không thuyên giảm. Một điều có lẽ hơi khác so với bất kỳ loại TKI nào khác [là ripretinib] có mức độ rụng tóc cao hơn một chút ở khoảng 30% đến 40% bệnh nhân. Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng (AE) xảy ra ở ít hơn 10% bệnh nhân. Chỉ có một số ít bệnh nhân phải ngừng điều trị do các tác dụng phụ.

Các bước tiếp theo cho nghiên cứu này là gì?

Hiện tại, có một thử nghiệm đang diễn ra được gọi là Thử nghiệm [NCT03673501], về cơ bản là một nghiên cứu với Ripretinib kết hợp với Sunitinib trong thiết lập dòng thứ hai. Với hoạt động tốt và hồ sơ an toàn tốt của Ripretinib. Thử nghiệm hiện đang được tiến hành và cũng là một nghiên cứu trên toàn thế giới, đa trung tâm, giai đoạn 3; trong đó bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1: 1. Có thể sẽ có các sự kết hợp Ripretinib với các tác nhân khác.

Tài liệu tham khảo

Serrano C, Heinrich M, George S, et al. Hiệu quả và độ an toàn của Ripretinib như là liệu pháp thứ 4 cho bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) sau khi giao thoa với giả dược: phân tích từ INVICTUS. Bài báo trình bày tại: Đại hội Thế giới ESMO về Ung thư Đường tiêu hóa tháng 7 năm 2020.