Nhà thuốc Anh Chính - Thuốc điều trị ung thư chính hãng Nhà thuốc Anh Chính - Thuốc điều trị ung thư chính hãng
9/10 1521 bình chọn

Tương tác thuốc chứa hoạt chất Osimertinib

11/05/2019 | 5552

            Các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Osimertinib có thể làm tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của chất nền BCRP.

          Hoạt chất có thể làm tăng nồng độ osimertinib trong huyết tương: Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib được chuyển hóa pha I chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5. Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng chung với 200 mg itraconazole (chất ức chế CYP3A4 mạnh) x 2 lần/ngày đã không ảnh hưởng đáng kể về lâm sàng trên nồng độ và thời gian tiếp xúc với osimertinib (diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 24% và Cmax giảm 20%). Vì vậy, chất ức chế CYP3A4 có lẽ không ảnh hưởng đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Chưa xác định được các men xúc tác thêm.

          Hoạt chất có thể làm giảm nồng độ osimertinib trong huyết tương: Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, diện tích nồng độ osimertinib dưới đường cong ở giai đoạn ổn định (AUC steady state) giảm 78% khi dùng chung với rifampicin (600 mg/ngày trong 21 ngày). Tương tự, nồng độ và thời gian tiếp xúc với chất chuyển hóa AZ5104 cũng giảm 82% (đối với trị số AUC) và 78% (đối với trị số Cmax). Khuyến cáo nên tránh dùng Tagrix (Osimertinib) đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A mạnh (như phenytoin, rifampicin và carbamazepin). Các chất cảm ứng CYP3A4 trung bình (như bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) có thể cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc osimertinib và nên sử dụng thận trọng hoặc tránh dùng nếu có thể. Chưa có dữ liệu lâm sàng để khuyến cáo chỉnh liều Tagrix (Osimertinib). Chống chỉ định dùng chung với thuốc St. John's Wort (xem phần “Chống chỉ định”).

          Ảnh hưởng của các thuốc làm giảm dịch dạ dày trên osimertinib: Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời với omeprazole đã không thay đổi nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib trên lâm sàng. Các chất điều biến pH dịch vị có thể dùng chung với Tagrix (Osimertinib) mà không có bất kỳ hạn chế nào.

          Hoạt chất có nồng độ trong huyết tương có thể thay đổi do Tagrix (Osimertinib). Theo các nghiên cứu in vitro, osimertinib là chất ức chế cạnh tranh của chất vận chuyển BCRP. Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng đồng thời Tagrix (Osimertinib) với rosuvastatin (chất nền nhạy cảm BCRP) sẽ làm tăng AUC và Cmax của rosuvastatin tương ứng là 35% và 72%. Ở bệnh nhân đang dùng đồng thời với các thuốc có khuynh hướng phụ thuộc BCRP và có chỉ số điều trị thấp, nên theo dõi chặt chẽ về dấu hiệu thay đổi tính dung nạp của thuốc dùng chung vì có thể là kết quả của sự tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc trong khi dùng chung với Tagrix (Osimertinib) (xem phần “Đặc tính dược động”).

          Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, việc dùng đồng thời Tagrix (Osimertinib) với simvastatin (chất nền nhạy cảm CYP3A4) sẽ làm giảm AUC và Cmax của simvastatin tương ứng là 9% và 23%. Các thay đổi này nhỏ và có lẽ là không đáng kể về mặt lâm sàng. Không chắc xảy ra tương tác dược động học trên lâm sàng với chất nền CYP3A4. Chưa nghiên cứu sự tương tác qua men khác với CYP3A4 được điều biến bằng chất thụ thể Pregnane X Receptor (PXR). Không loại bỏ nguy cơ giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của hormon ngừa thai khi dùng đồng thời.

Tác dụng ngoại ý: Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc

          Các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR T790M dương tính, đã điều trị bằng EGFR TKI trước đây
Dữ liệu đề cập dưới đây phản ánh việc tiếp xúc với thuốc Tagrix (Osimertinib) trên 690 bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR T790M dương tính đã được dùng liệu pháp EGFR TKI trước đây. Các bệnh nhân này đã được điều trị với Tagrix (Osimertinib) liều 80 mg mỗi ngày trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 (AURA 3-bước 2) và 2 nghiên cứu đơn nhánh (AURAex và AURA2-bước 2 hoặc lớn hơn) (xem phần “Đặc tính dược lực”). Trong nghiên cứu AURA3, thời gian trung vị điều trị bằng thuốc là 8,1 tháng ở nhánh bệnh nhân dùng Tagrix (Osimertinib) (n=279) và 4,2 tháng ở nhánh hóa trị (n=136). Phần lớn bệnh nhân trong các nghiên cứu gộp pha 2 đã được điều trị tích cực trước đó: 68% đã dùng tối thiểu 2 phác đồ điều trị trước và 46% đã nhận 3 phác đồ điều trị hoặc nhiều hơn. Ngoài điều trị với EGFR-TKI, có khoảng 2/3 số bệnh nhân (63%) đã dùng hóa trị platinum trước đó. Thời gian trung vị tổng quát điều trị bệnh trong AURAex và AURA2 là 13 tháng (N=411). Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất được ghi nhận là tiêu chảy (44%) và nổi mẫn (41%). Các phản ứng ngoại ý cấp độ 3 và 4 trong cả 2 nghiên cứu này chiếm tỷ lệ tương ứng là 26% và 2%. Việc giảm liều do ADR xảy ra chiếm tỷ lệ 2,3% trên tổng số bệnh nhân đang dùng Tagrix (Osimertinib)80 mg, 1 lần/ngày. Ngưng thuốc do gặp phản ứng ngoại ý hoặc có các tham số xét nghiệm bất thường chiếm tỷ lệ 6,5%.

          Bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi mô kẽ (ILD) trước đây, đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị phải dùng steroid, hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này. Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền quan trọng trên lâm sàng được xác định bằng ECG lúc nghỉ (ví dụ khoảng QTc lớn hơn 470 mili giây) đã được loại trừ. Bệnh nhân được đánh giá LVEF khi tầm soát và mỗi 12 tuần theo dõi sau đó.
Bảng phân loại phản ứng ngoại ý

          Các phản ứng ngoại ý được ấn định theo nhóm tần xuất xảy ra tại Bảng 6 dựa trên tỷ lệ báo cáo phản ứng ngoại ý trong dữ liệu gộp từ 690 bệnh nhân có đột biến EGFR T790M dương tính đã được dùng liệu pháp EGFR TKI trước đây và được điều trị với Tagrix (Osimertinib) liều 80 mg mỗi ngày trong các nghiên cứu AURA3, AURAex và AURA 2.

          Các phản ứng ngoại ý do thuốc được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan (SOC) trong MedDRA. Trên mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng ngoại ý được xếp hạng dựa theo tần xuất xảy ra với các phản ứng xảy ra thường xuyên nhất được liệt kê đầu tiên. Trong mỗi nhóm tần xuất, phản ứng ngoại ý được liệt kê theo mức nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, phân loại tần xuất tương ứng cho mỗi ADR được dựa trên quy ước CIOMS III và định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 - <1/10); không thường gặp (≥1/1.000 - <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 - <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000); chưa rõ (không thể dự đoán từ dữ liệu sẵn có). Dữ liệu ở Bảng 5 là dữ liệu gộp từ nghiên cứu AURAex (Pha II), AURA2 và AURA3; chỉ tổng hợp các biến cố trên bệnh nhân dùng tối thiểu 1 liều Tagrix (Osimertinib).

Bảng 5 & Bảng 6

Các phát hiện về tính an toàn trong các nghiên cứu một nhánh pha 2 AURAex và AURA2 nhìn chung đồng nhất với những quan sát trên nhánh dùng Tagrix (Osimertinib) của nghiên cứu AURA3. Không ghi nhận có độc tính khác hoặc bất ngờ và các biến cố ngoại ý là tương tự về loại, mức độ nghiêm trọng và tần số.

Mô tả một số phản ứng ngoại ý chọn lọc

          Viêm phổi mô kẽ (ILD): Trong các nghiên cứu AURA, tần xuất xảy ra ILD là 8,2% ở bệnh nhân Nhật Bản, 1,9% ở bệnh nhân Châu Á không phải người Nhật Bản và 2,9% ở nhóm không phải bệnh nhân Châu Á. Thời gian trung vị khởi phát ILD hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD là 2,8 tháng (xem phần “Cảnh báo”).

          Khoảng QTc kéo dài: Trên 833 bệnh nhân trong các nghiên cứu AURA điều trị bằng Tagrix (Osimertinib)) 80 mg, có 0,7% số bệnh nhân (n=6) được phát hiện có khoảng QTc > 500 mili giây, và 2,9% số bệnh nhân (n=24) có khoảng QTc > 60 mili giây so với trị số căn bản. Một phân tích dược động học với Tagrix (Osimertinib) đã dự báo nguy cơ gia tăng khoảng QTc kéo dài phụ thuộc vào liều. Không ghi nhận biến cố loạn nhịp liên quan đến QTc trong các nghiên cứu AURA (xem phần “Cảnh báo” và “Đặc tính dược lực”).

          Ảnh hưởng trên dạ dày-ruột: Trong nghiên cứu AURA, tiêu chảy được báo cáo ở 43,5% bệnh nhân trong đó 36,8% ở cấp độ 1, 5,5% cấp độ 2 và 1,0% ở cấp độ 3; không có báo cáo ở cấp độ 4 hoặc 5. Có 0,3% bệnh nhân được yêu cầu giảm liều và 0,7% bệnh nhân được yêu cầu ngưng thuốc tạm thời. Một biến cố (0,1%) dẫn đến ngưng điều trị. Trong nghiên cứu AURA3, thời gian trung vị khởi phát là 22 ngày và thời gian trung vị của biến cố cấp độ 2 là 5,5 ngày.
Người cao tuổi: Trong nghiên cứu AURA3 (N=279), có 41% số bệnh nhân ở độ tuổi ≥ 65 tuổi, trong đó có 15% bệnh nhân ≥ 75 tuổi. Tỷ lệ phản ứng ngoại ý dẫn đến chỉnh liều thuốc nghiên cứu (ngưng thuốc hoặc giảm liều) được ghi nhận nhiều hơn ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn (< 65) (5,3% so với 4,2%). Loại phản ứng ngoại ý là tương tự nhau bất kể tuổi tác. Bệnh nhân cao tuổi gặp nhiều phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn (5,3% so với 2,4%). Không ghi nhận có sự khác biệt về hiệu quả của thuốc giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi này và nhóm trẻ tuổi hơn. Một kết quả tương tự về tính an toàn và hiệu quả cũng được quan sát thấy khi phân tích các nghiên cứu AURA pha 2.

Báo cáo phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc: 

          Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa nguy cơ/lợi ích của thuốc. Cán bộ y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng có hại nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Bảo quản: Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30oC./.


Bình luận
0966 581 290 - Bác sĩ Chính