XÉT NGHIỆM SINH HỌC PHÂN TỬ VÀ ĐIỀU TRỊ ĐÍCH TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ (NSCLC)
|
|
Xét nghiệm các dấu ấn sinh học trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Dấu ấn sinh học (Biomarker) là các phân tử sinh học trong máu, dịch thể, mô (Như: Protein, enzyme, nucleic acid, kháng thể,…) có liên quan đến sự thay đổi trong biểu hiện gen, cấu trúc - chức năng protein, tín hiệu chuyển hóa tế bào do đó chúng là dấu ấn cho một quá trình bất thường hoặc diễn biến bệnh. Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, những dấu ấn sinh học quan trọng nhất đang được sử dụng bao gồm: - Các dấu ấn sinh học được xác định bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch giúp chẩn đoán nguồn gốc của u qua sự biệt hóa của tế bào/mô bệnh, - Các dấu ấn sinh học được xác định bằng kỹ thuật sinh học phân tử - di truyền học đó là các đột biến gen đặc hiệu giúp dự báo khả năng đáp ứng hoặc kháng thuốc với liệu pháp điều trị đích. Với xét nghiệm hóa mô miễn dịch, một số loại dấu ấn sinh học đặc hiệu được sử dụng để xác định mô bệnh học/tế bào học của các dạng ung thư phổi như TTF-1, CK7, Napsin A, mucin (xác định ung thư biểu mô tuyến), CK5/6, p63, SOX2, p40 (xác định ung thư biểu mô tế bào vảy). Ngoài ra, gần đây các dấu ấn sinh học xác định PD–1 trên tế bào LymphoT, PD–L1 trên tế bào ung thư cũng được sử dụng để dự báo khả năng đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp điều trị miễn dịch. Đối với các dấu ấn sinh học phân tử, có nhiều gen liên quan đến các con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào bị đột biến trong ung thư phổi như: - EGFR (10-35%); - ALK (3-7%); - ROS-1 (1-2%); - KRAS (tỷ lệ đột biến 15-25%); - HER2 (2-4%); - MET (1-2%)..... Các xét nghiệm sinh học phân tử có vai trò đặc biệt quan trọng trong lựa chọn phác đồ điều trị, tiên lượng, theo dõi quá trình điều trị bằng các thuốc điều trị đích. Trong số đó xét nghiệm đột biến gen EGFR và chuyển đoạn ALK có ý nghĩa nhất trong ứng dụng thực hành lâm sàng. Gen EGFR mã hóa cho thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô, là nơi tiếp nhân tín hiệu ngoại bào để khởi động các con đường dẫn truyền tín hiệu RAS/RAF1/MAP2K1 / MAPK1 và PIK3CA/AKT1/mTOR, giúp tế bào tăng trưởng và biệt hóa. Đột biến ở exon 18-21 (mã hóa vùng tyrosine kinase) giúp thụ thể này tự hoạt hóa con đường tín hiệu mà không cần yếu tố tăng trưởng. Xét nghiệm đột biến gen EGFR có ý nghĩa quan trọng trong chỉ định thuốc điều trị đích cho ung thư biểu mô tuyến, không tế bào nhỏ của phổi. Đột biết G719X trên exon 18, mất đoạn trên exon 19, L858R và L861Q trên exon 21 làm tăng khả năng đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) thế hệ 1 (Gefitinib, Erlotinib), ngược lại đột biến D761Y trên exon 19, T790M và một số thêm đoạn trên exon 20 làm giảm khả năng đáp ứng với Gefitinib, Erlotinib. Các xét nghiệm này thường được thực hiện trên bệnh phẩm phẫu thuật, sinh thiết có ít nhất 500 tế bào ung thư (chiếm ít nhất 10% tổng số tế bào trong mẫu), và thực hiện bằng nhiều kỹ thuật khác nhau như giải trình tự gen, pyrosequencing, real-time PCR… Đặc biệt kỹ thuật xét nghiệm đột biến EGFR thực hiện với mẫu huyết tương đã được áp dụng để đánh giá kết quả điều trị và tái phát UTPKTBN đã đem lại nhiều lợi ích cho người bệnh. ALK là thụ thể của các con đường tín hiệu đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của não và nhiều loại tế bào thần kinh, tuy nhiên dạng bất thường của nó thường gặp trong nhiều loại ung thư. Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, dạng thường gặp của đột biến ALK là chuyển đoạn tạo gen dung hợp EML4-ALK, được phát hiện dễ dàng bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH). Ngoài đột biến chuyển đoạn ALK, các dạng đột biến nhiễm sắc thể khác như chuyển đoạn ROS-1, khuếch đại gen MET cũng đều có thể phát hiện bằng kỹ thuật FISH. Một số đột biến gen và tỷ lệ phát hiện trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
|
Điều trị đích ung thư phổi không tế bào nhỏ
Hiện nay, các thuốc điều trị đích ung thư phổi không tế bào nhỏ đã được sử dụng rộng rãi dựa trên cơ sở kết quả xét nghiệm các dấu ấn sinh học phân tử nêu trên cho hiệu quả cao đem lại những kết quả ngoạn mục, an toàn kéo dài thời gian sống, cải thiện chất lượng sống cho người bệnh.
Các thuốc EGFR-TKI thế hệ 1 (Gefitinib, Erlotinib) đã được chấp thuận để điều trị và chứng minh hiệu quả trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR exon 18, 19 và 21.
Từ năm 2013, EGFR-TKI thế hệ 2 là Afatinib cũng đã chính thức được FDA phê chuẩn, với chỉ định điều trị cho cả bệnh nhân có và không có đột biến gen EGFR (tuy nhiên mức độ đáp ứng ở bệnh nhân có đột biến gen EGFR cao hơn rõ rệt).
Hiện nay, một số thuốc EGFR-TKI thế hệ 3, đây là các thuốc hướng đích T790M trên exon 20 (là đột biến liên quan đến kháng EGFR-TKI thế hệ 1). Trong số đó, Osimertinib và Rociletinib mới được FDA phê chuẩn để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.
|
Hoạt chất |
Tên thương mại |
Đích tác động |
FDA chấp thuận |
|
Erlotinib |
Tarceva |
EGFR TKI |
18/10/2004 |
|
Gefitinib |
Iressa |
EGFR TKI |
4/3/2005 |
|
Afatinib |
Gilotrif |
EGFR TKI |
07/2013 |
|
Ceritinib |
Zykadia |
Ức chế ALK |
04/2014 |
|
Ramucirumab |
Cyramza |
Kháng VEGFR2 |
04/2014 |
|
Nivolumab |
Opdivo |
Kháng PD-1 |
04/2015 |
|
Pembrolizumab |
Keytruda |
Kháng PD-1 |
10/2015 |
|
Necitumumab |
Portrazza |
Kháng EGFR |
11/2015 |
|
Osimertinib |
Tagrisso |
EGFR TKI |
11/2015 |
|
Alectinib |
Alecensa |
Ức chế ALK |
12/2015 |
Các thuốc điều trị đích UTPKTBN đã được chấp thuận điều trị trên lâm sàng
Các thuốc kháng ALK như: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib đã chứng minh hiệu quả trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có chuyển đoạn ALK. Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy các thuốc này đều có tác dụng tốt trên cả bệnh nhân có hiện tượng chuyển đoạn ROS-1 hoặc khuếch đại gen MET. Vì vậy, một số nhà lâm sàng khuyến cáo xét nghiệm “FISH panel” (bộ ba xét nghiệm ALK, ROS-1, MET bằng FISH) cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ngay từ giai đoạn ban đầu, trước điều trị tương tự như chỉ định xét nghiệm đột biến gen EGFR.
Ngoài ra, một số thuốc điều trị đích hướng tới đích tác động khác cũng được nghiên cứu chứng minh hiệu quả trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ như: Vermurafenib, Dabrafenib, Trametinib (đột biến BRAF vị trí V600E), Cabozantinib (chuyển đoạn RET), Trastuzumab, Afatinib (đột biến gen HER2),…
Các thuốc điều trị theo cơ chế miễn dịch tác động trên bộ đôi PD-1/PD-L1, các thuốc kháng PD-1 và kháng PD-L1đã được nghiên cứu ứng dụng trên lâm sàng, chứng minh tiềm năng to lớn, mở ra một chân trời mới trong việc điều trị ung thư. Nguyên lý của liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư đó là: Các tế bào lympho T của hệ miễn dịch trong cơ thể có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, tuy nhiên các “điểm kiểm soát miễn dịch” (immune checkpoint) trên một số tế bào ung thư như CTLA-4, và PD-L1 có khả năng giúp các tế bào này thoát khỏi phản ứng tế bào T, vì vậy nếu ức chế hoạt động của CTLA-4 và PD-L1 đối với các tế bào dương tính với những marker này có thể làm giảm sự phát triển của khối u. Nhiều loại thuốc thuộc nhóm này đã và đang được ứng dụng như trong đó Nivolumab và Pembrolizumab (Lambrolizumab) năm 2015 đã chính thức được FDA chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thụ thể PD-1 dương tính.
Vấn đề kháng thuốc trong điều trị đích ung thư phổi không tế bào nhỏ
Một vấn đề lớn trong điều trị ung thư nói chung và điều trị đích ung thư phổi nói riêng là vấn đề kháng thuốc. Thống kê cho thấy thường chỉ sau khoảng 1 năm điều trị với các thuốc EGFR TKI, các bệnh nhân bắt đầu xuất hiện hiện tượng kháng thuốc và điều tương tự cũng được ghi nhận đối với các thuốc ức chế ALK. Nguyên nhân của hiện tượng này có thể do yếu tố dược lý (việc gắn kết thuốc với đích phân tử thất bại) hoặc do yếu tố sinh học (xuất hiện các thay đổi về gen, protein trong tế bào ung thư để tránh tác động của thuốc đích phân tử). Các cơ chế sinh học của việc kháng EGFR TKI đã được hiểu rõ, bao gồm xuất hiện:
- Đột biến gen EGFR ở vị trí T790M (chiếm khoảng 60% các trường hợp kháng thuốc);
- Khuếch đại gen HER2 (khoảng 10%);
- Khuếch đại gen MET (5%).
Đối với hiện tượng kháng các thuốc ức chế ALK, các cơ chế bao gồm:
- Xuất hiện đột biến gen ALK (30%);
- Khuếch đại gen ALK (15%);
- Tăng cường truyền tín hiệu qua con đường EGFR (30-35%);
- Khuếch đại gen MET (10%),…
Một dẫn chứng đáng quan tâm là tại bệnh viện Đa khoa Singapore, khi phân tích trên 39 bệnh nhân kháng EGFR TKI bằng giải trình tự gen thế hệ mới (next-gen sequencing) theo “gen panel” của ung thư phổi (gồm 29 gen: KRAS, NRAS, BRAF, EGFR, TP53, PDGFRA, KIT, PIK3CA, FGFR1, FGFR2, PGFR3, ZNRF3, RNF43, APC, PIK3R1,
NF1, AKT1, ERBB2, PTEN, STK11, DDR2, CTNNB1, MET, SMAD4, FBX7, NOTCH1, RBB4, ALK, MAP2K1).
Kháng EGFR TKI không phát hiện bất thường nào khi xét nghiệm đột biến cùng lúc của nhiều gen bằng kỹ thuật giải trình tự gen (GEN panel) hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH panel).
Chính vì vậy với UTPKTBN dạng biểu mô tuyến xét nghiệm “GEN panel” hay “FISH panel” đã được khuyến cáo thực hiện. Việc xác định cơ chế phân tử của hiện tượng kháng thuốc trên từng bệnh nhân sẽ giúp các bác sỹ lâm sàng cập nhật phác đồ điều trị cho bệnh nhân, là cơ sở của điều trị cá thể hóa.
Tóm lại:
- Các biomarker (xác định bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch hoặc xét nghiệm biến đổi di truyền) cần phải được thực hiện để lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.
- Bệnh nhân điều trị với EGFR-TKI có hiện tượng kháng thuốc cần phải được sinh thiết lại để xét nghiệm đột biến EGFR và các gen kháng thuốc. Với EGFR có thể xét nghiệm với mẫu huyết tương vẫn đảm bảo cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao (86-89%).
- Hiện nay có nhiều tiến bộ trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, các thuốc EGFR TKI thế hệ I, II, thế hệ III đã chứng minh hiệu quả và tính an toàn. Đặc biệt liệu pháp miễn dịch với các thuốc kháng PD-1, PD-L1 đã mở ra một triển vọng mới đầy hứa hẹn./.
(Nguồn tài liệu tham khảo http://ungthubachmai.com.vn)
|
|
Trung Tâm Y Học Hạt Nhân và Ung Bướu Bệnh Viện Bạch Mai
Số 78, Đường Giải Phóng, Phương Mai, Đống Đa, Hà Nội Tel: (024) 3576.5590. Email: tuvan@ungthubachmai.com.vn
|
Xem thêm