1. FDA chấp thuận sự kết hợp giữa Tafinlar (dabrafenib) với Mekinist (trametinib) để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển (NSCLC) dương tính với BRAF V600

Ngày 24 tháng 6 năm 2017

FDA đã chấp thuận sự kết hợp của Tafinlar (dabrafenib) và Mekinist (trametinib) cho những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển hoặc di căn (NSCLC) dương tính với BRAF V600

Trên thế giới có khoảng 1,8 triệu trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mới được chẩn đoán mỗi năm. Khoảng 36.000 bệnh nhân, 1% - 3% trong tổng số, dương tính với đột biến BRAF V600.

Bruce Johnson, MD, tác giả nghiên cứu chính và là giám đốc nghiên cứu lâm sàng, Viện Ung thư Dana-Farber cho biết “Sự kết hợp Tafinlar (Dabrafenib) với Mekinist (Trametinib) được FDA phê duyệt làm cho BRAF V600E trở thành dấu ấn sinh học gen thứ 4 trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) cùng với EGFR, ALK và ROS1”; “Đây là một cột mốc quan trọng đối với cộng đồng ung thư phổi, vì chúng tôi đang tiếp tục hiểu rõ hơn về các gen của bệnh ung thư và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả nhằm vào các dấu ấn sinh học này”.

Sự chấp thuận đó dựa trên kết quả từ một nghiên cứu 3 nhóm, đa trung tâm, không phân loại, nhãn mở về bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn IV.

Trong nghiên cứu pha II này, 36 bệnh nhân chưa từng điều trị và 57 bệnh nhân đã điều trị trước đó được chỉ định dùng 150 mg dabrafenib hai lần mỗi ngày và 2 mg một lần mỗi ngày trametinib. Tỷ lệ phản hồi khách quan do điều tra viên đánh giá (ORR) là điểm cuối chính. Những bệnh nhân được điều trị trước đó đã trải qua ít nhất 1 đợt hóa trị liệu dựa trên bạch kim trước đó và một phần ba đã trải qua ít nhất 2 chu kỳ điều trị trước đó.

Tại thời điểm theo dõi trung bình trong 9 tháng, ORR là 61,1% (95% CI, 43,5-76,9) ở nhóm chưa từng điều trị và 68% bệnh nhân không có tiến triển. Nhóm đã không đạt được điểm cuối về thời gian đáp ứng trung bình (DOR) hoặc thời gian sống sót không tiến triển (PFS) tại thời điểm phê duyệt. Tuy nhiên, trong số những bệnh nhân đáp ứng với điều trị 59% có phản ứng kéo dài hơn 6 tháng.

ORR là 63% (KTC 95%, 49-76) trong dân số được điều trị trước đó. Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng phản ứng này là lâu bền, với DOR trung bình là 12,6 tháng (KTC 95%, 6,9-16,0).

Những dữ liệu này cho nhánh đã được điều trị trước đây được cập nhật từ kết quả được báo cáo tại Hội nghị thường niên ASCO 2016 và được công bố trên tạp chí The Lancet Oncology.  Các phát hiện trước đó cho thấy ORR với sự kết hợp là 63,2% (95% CI, 49,3-75,6), kéo dài trong thời gian trung bình là 9,0 tháng (95% CI, 6,9-18,3). Tỷ lệ kiểm soát bệnh chung là 79% (KTC 95%, 66-89) khi bao gồm những bệnh nhân có bệnh ổn định trong ≥ 12 tuần. PFS trung vị là 9,7 tháng (KTC 95%, 6,9-19,6).

Sau thời gian theo dõi trung bình là 11,6 tháng, 2 bệnh nhân (4%) được chỉ định dùng phối hợp đã có đáp ứng hoàn toàn, trong những phát hiện trước đó. Nhìn chung, 9 bệnh nhân có bệnh ổn định là phản ứng tốt nhất của họ (16%). Một nửa số phản hồi được xác nhận vẫn tiếp tục vào thời điểm cắt dữ liệu tháng 10 năm 2015.

FDA báo cáo rằng các tác dụng ngoại ý phổ biến nhất ở tất cả các cấp (> 20%) trong nghiên cứu bao gồm sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, khô da, giảm cảm giác thèm ăn, phù nề, phát ban, ớn lạnh, xuất huyết, ho và khó thở. Các phản ứng phụ cấp 3/4 thường gặp nhất là sốt, mệt mỏi, khó thở, nôn mửa, phát ban, xuất huyết và tiêu chảy.

Các bất thường cấp 3/4 trong phòng thí nghiệm thường gặp nhất (≥5%) là hạ natri máu, giảm bạch huyết, thiếu máu, tăng đường huyết, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm phosphat máu và tăng alanin aminotransferase. Hầu hết các bất thường trong phòng thí nghiệm là cấp độ 1/2.

Dabrafenib và trametinib nhắm mục tiêu tương ứng là BRAF và MEK1 / 2, 2 kinase khác nhau trong họ serine / threonine kinase trong con đường RAS / RAF / MEK / ERK. Con đường này đóng một vai trò trong sự phát triển của nhiều bệnh ung thư, bao gồm cả NSCLC và u ác tính.

 

 

 

2. FDA chấp thuận Tafinlar (dabrafenib) với Mekinist (trametinib) để điều trị khối u ác tính (Ung thư hắc tố dương tính với đột biến BRAF V600E hoặc V600K)

Ngày 06 tháng 6 năm 2018

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt Tafinlar (dabrafenib) với Mekinist (trametinib) để điều trị bổ trợ khối u ác tính có đột biến BRAF V600E hoặc V600K.

Phương pháp điều trị kết hợp được chấp thuận ở những bệnh nhân có khối u ác tính đã di căn đến các hạch bạch huyết có gen BRAF V600E / K đột biến dương tính.

Hàng năm, trên toàn cầu hơn 285.000 trường hợp ung thư hắc tố được chẩn đoán và khoảng một nửa trong số này có đột biến BRAF. Bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật đối với u ác tính giai đoạn III có thể có nguy cơ tái phát vì các tế bào u ác tính có thể vẫn còn trong cơ thể sau khi phẫu thuật.

Sự chấp thuận cho chỉ định này được đưa ra sau những phát hiện từ nghiên cứu COMBI-AD giai đoạn III trên 870 bệnh nhân mắc ung thư hắc tố dương tính với đột biến BRAF V600E / K giai đoạn 3 được điều trị bằng kết hợp thuốc sau khi phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn. Bệnh nhân được dùng kết hợp Tafinlar (150 mg BID) + Mekinist (2 mg QD) (n = 438) hoặc giả dược phù hợp (n = 432). Những người nhận được liệu pháp kết hợp đã chứng minh rằng nguy cơ tái phát bệnh hoặc tử vong giảm đáng kể 53% so với giả dược (HR: 0,47 [95% CI: 0,39-0,58]; p <0,0001).

Các nhà nghiên cứu ghi nhận lợi ích sống sót không tái phát trên tất cả các phân nhóm bệnh nhân cho những người trong nhóm kết hợp, bao gồm cả nhóm bệnh. Kết quả của nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí New England Journal of Medicine vào tháng 10 năm 2017.

Ngày 16 tháng 9 năm 2020, Novartis công bố dữ liệu được báo cáo trước đây từ nghiên cứu COMBI-AD Giai đoạn III đã được công bố trên Tạp chí Y học New England. Nghiên cứu cho thấy hơn một nửa số bệnh nhân có nguy cơ cao bị ung thư hắc tố đột biến gen BRAF V600 giai đoạn III được điều trị bằng Tafinlar ^® (dabrafenib) + Mekinist ^® (trametinib) còn sống và không tái phát sau 5 năm. Nghiên cứu cho thấy phần lớn các trường hợp tái phát ở ung thư hắc tố giai đoạn III có nguy cơ cao thường xảy ra trong vòng 5 năm.

Kết quả cho thấy 52% bệnh nhân (KTC 95%, 48-58%) được điều trị bằng Tafinlar + Mekinist còn sống và không tái phát sau 5 năm so với 36% bệnh nhân (KTC 95%, 32-41%) dùng giả dược. Thời gian sống không tái phát trung bình (RFS) không đạt được ở nhóm Tafinlar + Mekinist (95% CI, 47,9 tháng-NR) so với 16,6 tháng (95% CI, 12,7-22,1 tháng) ở nhóm giả dược. Điều trị bằng Tafinlar + Mekinist giảm 49% nguy cơ tái phát hoặc tử vong so với giả dược (tỷ lệ nguy cơ, HR, 0,51 [95% CI, 0,42-0,61]). 

Một phân tích nhóm con cho thấy lợi ích RFS nói chung tương tự trên tất cả các trạm phụ, được đánh giá theo tiêu chí AJCC-7. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm không di căn xa (DMFS), một tiêu chí phụ, là 65% (KTC 95%, 61-71%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tafinlar + Mekinist so với 54% (KTC 95%, 49-60 %) ở những bệnh nhân đã dùng giả dược. COMBI-AD đang tiếp tục để đánh giá điểm cuối phụ của khả năng sống sót tổng thể (OS); phân tích OS trong lần phân tích tạm thời đầu tiên cho thấy tỷ lệ OS trong 3 năm là 86% ở nhóm Tafinlar + Mekinist so với 77% ở nhóm giả dược. Kết quả sống còn tổng thể ủng hộ liệu pháp phối hợp Tafinlar + Mekinist hơn giả dược, nhưng ngưỡng ý nghĩa tạm thời xác định trước là P = 0,000019 không được đáp ứng.

Tiến sĩ Jeff Legos - Phó Chủ tịch Cấp cao, Trưởng Bộ phận Phát triển Thuốc Ung thư, Novartis Oncology cho biết “Đạt đến mốc 5 năm mà không tái phát là một khoảnh khắc sâu sắc đối với một bệnh nhân sống chung với ung thư hắc tố giai đoạn III có nguy cơ cao. “Tafinlar + Mekinist đã giúp bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng hình dung lại những gì có thể xảy ra đối với những bệnh nhân mắc ung thư hắc tố giai đoạn cuối. Chúng tôi tự hào về lợi ích sâu sắc và lâu dài đã được chứng minh trong COMBI-AD và luôn biết ơn những bệnh nhân, nhà điều tra và gia đình của họ đã tham gia vào thử nghiệm lâm sàng này”.

Trong thời gian theo dõi kéo dài, tất cả bệnh nhân đã hoàn thành liệu pháp. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa nhóm Tafinlar + Mekinist và nhóm giả dược về tỷ lệ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo trong thời gian theo dõi./.