Thông tin về thuốc Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến ALK (+)

Thông tin về thuốc

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến ALK (+)

          Vào ngày 07 tháng 5 năm 2019, Pfizer Inc. đã thông báo rằng sản phẩm của họ, Lalatinib (tên thương mại LORVIQUA), được Liên minh châu Âu ủy quyền để bán ra thị trường trong các điều kiện. Lolatinib trước đây đã được bán trên thị trường dưới tên thương mại LORBRENA tại Hoa Kỳ, Canada và Nhật Bản. Liên minh châu Âu ủy quyền cho lolatinib điều trị bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển dương tính với anaplastic lymphoma kinase (ALK) ở dạng đơn phương, với điều kiện là bệnh nhân trước đó đã dùng thuốc với erlotinib hoặc ceritinib; Ít nhất được điều trị bằng crizotinib hoặc ít nhất một chất ức chế tyrosine kinase ALK khác. Lolatinib là một chất ức chế ALK thế hệ thứ ba với sự thâm nhập hàng rào máu não mạnh mẽ.

          Nói về một nhà khoa học nữ người Trung Quốc. Cô ấy đang đứng như một nhà nghiên cứu bên cạnh một số giám đốc điều hành nữ trên Tạp chí Phố Wall. Cô ấy không chỉ là nhà phát minh hàng đầu của thế hệ đầu tiên của chất ức chế lympho kinase (ALK) anaplastic, crizotinib. Bà cũng lãnh đạo nhóm phát triển các chất ức chế ALK thế hệ thứ ba và thứ tư, mở ra một chương mới trong kỷ nguyên tồn tại lâu dài để điều trị chính xác bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Cô ấy là Cui Jingrong. Các thế hệ đầu tiên, thứ ba và thứ tư được phát minh bởi cô ấy, và họ phải thật tuyệt vời. Và thế hệ thứ tư của hiệu ứng nên rất tốt, với những kỳ vọng đáng kể. Việc có thể phát triển một chất ức chế ALK thế hệ thứ năm tốt hơn hay không là khá khó khăn.

          Cui Jingrong tốt nghiệp Đại học Khoa học và Công nghệ Trung Quốc và nhận bằng Tiến sĩ Hóa học tại Đại học Bang Ohio. Thành tựu đột phá của cô là sự phát triển của loại thuốc mới đầu tiên, crizotinib, để điều trị chính xác bệnh ung thư phổi. Trước khi crizotinib được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận, việc điều trị ung thư phổi chủ yếu là hóa trị và không có sự cải thiện đáng kể về hiệu quả trong nhiều thập kỷ. Crizotinib cải thiện đáng kể khả năng kiểm soát ung thư ở những bệnh nhân bị đột biến gen ALK, thuốc tiên phong chính xác cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

          Cui Jingrong không chỉ phát minh ra thế hệ đầu tiên của thuốc chính xác ung thư phổi không phải tế bào nhỏ crizotinib, mà còn phát minh ra thế hệ thứ ba của lolatinib vài năm sau đó. Sau đó, cùng với chồng, công ty dược phẩm chính xác Turnpoint Therapeutics (TP) được thành lập và thế hệ thứ tư của loftinib được phát minh. Cô đã giành được nhiều giải thưởng, bao gồm Giải thưởng Nhà phát minh quốc gia của năm 2011 và Anh hùng hóa học 2013.

          Ung thư phổi là số ca tử vong vì ung thư cao nhất thế giới và nó đã trở thành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong các khối u ác tính trong dân số thành thị ở Trung Quốc. Ung thư phổi được phân loại thành ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy (ung thư biểu mô tế bào vảy), ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào lớn và một số loại ung thư ít phổ biến hơn. So với ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), sự tăng trưởng và phân chia tế bào ung thư chậm hơn và sự khuếch tán và di căn tương đối muộn. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ chiếm khoảng 80% trong số tất cả các bệnh ung thư phổi và khoảng 75% bệnh nhân đã ở giai đoạn tiến triển, và tỷ lệ sống sót sau 5 năm là rất thấp.

Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)

          Trong các lựa chọn điều trị truyền thống, tác dụng phụ của xạ trị và hóa trị là rất lớn, sẽ mang lại gánh nặng tâm lý và thể chất nặng nề cho bệnh nhân ung thư phổi và liệu pháp nhắm mục tiêu sẽ mang lại bình minh mới cho bệnh nhân ung thư phổi. Liệu pháp nhắm mục tiêu là một phương pháp điều trị ở cấp độ phân tử của một tế bào. Thuốc nhắm mục tiêu nhận ra các tế bào ung thư và các mô và tế bào bình thường không bị ảnh hưởng. Nếu xạ trị và hóa trị không tách rời các tế bào bình thường và tế bào ung thư, thì liệu pháp nhắm mục tiêu là nhằm vào các tế bào ung thư và những lợi thế là rõ ràng.

Mục tiêu ALK cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)

          Trong những thập kỷ gần đây, các nhà khoa học ngày càng nhận thức rõ hơn về cơ chế phân tử của ung thư và đã có thể phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu để điều trị chính xác một số bệnh ung thư. Có nhiều mục tiêu cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, bao gồm AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1 và tương tự.

          Anaplastic lymphoma kinase (ALK) là một tyrosine kinase có thể đảo ngược mà hiệu quả của nó đã được chứng minh trong thực hành lâm sàng. Vào năm 2007, người ta đã phát hiện ra rằng ở những bệnh nhân ung thư phổi, gen protein liên kết với vi ống 4 (EML4) và sắp xếp lại gen ALK (EML4-ALK) đã được hình thành do sự đảo ngược nhiễm sắc thể, thúc đẩy sự xuất hiện và tiến triển của ung thư phổi. Sắp xếp lại gen EML4-ALK (còn được gọi là ung thư phổi ALK dương tính) là một phân nhóm phân tử mới được phát hiện, chủ yếu xảy ra trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), chiếm 3% -5% ung thư phổi. Mặc dù tỷ lệ NSCLC dương tính với ALK trong ung thư phổi là rất thấp, nhưng số ca mắc mới ở Trung Quốc vẫn còn gần 35.000 người.

          Khi gen của một người trải qua quá trình sắp xếp lại EML4-ALK, một số lượng lớn kinase được tạo ra và những kinase này khiến cho sự phân chia tế bào vượt khỏi tầm kiểm soát và ung thư gia tăng. Một bước quan trọng trong quy trình làm việc của kinase được gọi là quá trình phosphoryl hóa và nguồn gốc của nhóm phốt phát là ATP (adenosine triphosphate).

          Thuốc mục tiêu/đích ALK hoạt động bằng cách kiểm soát phản ứng phosphoryl hóa ở trên. Một phân tử thuốc chính xác liên kết với kinase, ngăn chặn sự liên kết của kinase với ATP và hoạt động phosphoryl hóa của kinase bị ức chế và ung thư được kiểm soát. Các loại thuốc hoạt động theo nguyên tắc này được gọi chung là Thuốc ức chế Kinase.

Giới thiệu về một số thế hệ thuốc ức chế ALK

1. Thế hệ đầu tiên của thuốc ức chế ALK - crizotinib

          Crizotinib là một chế phẩm nhắm mục tiêu phân tử nhỏ bằng miệng được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 26 tháng 8 năm 2011 để điều trị NSCLC tiên tiến hoặc di căn được chẩn đoán là ALK (+).

          Vào tháng 4 năm 2015, crizotinib đã được FDA trao chứng nhận chất lượng thuốc đột phá cho việc điều trị tiềm năng NSCLC dương tính với ROS1. Vào ngày 11 tháng 3 năm 2016, crizotinib đã được FDA chấp thuận để điều trị NSCLC di căn dương tính với ROS1.

          Mặc dù crizotinib giúp những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến mang tái tổ hợp nhiễm sắc thể ALK ra khỏi điều trị, nhưng không may, hầu hết bệnh nhân đều phát triển đề kháng với crizotinib trong vòng 12 tháng điều trị và có được tình trạng kháng thuốc. Đột biến thuốc bị hạn chế nhiều hơn ở những bệnh nhân bị di căn hệ thần kinh trung ương. Trong trường hợp này, các chất ức chế ALK thế hệ thứ hai có hoạt tính cao hơn và độc tính thấp hơn đang cạnh tranh để nghiên cứu và phát triển.

2. Thế hệ thứ hai của thuốc ức chế ALK - Ceritinib

            Coloritinib là một chất ức chế ALK ức chế các tế bào biểu hiện protein tổng hợp EML4-ALK và NPM-ALK và khắc phục tình trạng kháng heritinib. Coloritinib là một chất ức chế ALK tyrosine kinase phân tử nhỏ thế hệ thứ hai. Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng khả năng ức chế của nó đối với ALK gấp khoảng 20 lần so với crizotinib.

          Đối với những bệnh nhân điều trị lâm sàng thất bại hoặc không thể điều trị được bằng crizotinib, ceritinib có lợi thế điều trị lớn hơn hóa trị liệu, có thể làm chậm tiến triển bệnh và kéo dài thời gian sống. Sự xuất hiện của ceratinib chắc chắn sẽ thay đổi mô hình điều trị ung thư phổi tiến triển dương tính với ALK, để bệnh nhân nhận được nhiều lợi ích hơn. Dòng điều trị đầu tiên cho NSCLC tiên tiến dương tính với gen tổng hợp ALK là crizotinib. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân đã tiến triển sau khi điều trị đầu tay bằng crizotinib, và tình trạng kháng thuốc thứ phát xảy ra trong khoảng 1 năm điều trị. Sự xuất hiện của các chất ức chế ALK thế hệ tiếp theo đã cung cấp nhiều "đạn dược" hơn cho việc điều trị theo dõi NSCLC dương tính với ALK.

Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai - Alectinib

          Electinib là loại thuốc thứ ba được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn để điều trị NSCLC dương tính với ALK sau crizotinib và ceritinib. Ưu điểm của erlotinib là nó có hiệu quả không chỉ đối với NSCLC dương tính (di căn) tiên tiến có khả năng chống lại tiến triển bệnh hoặc kháng thuốc sau khi điều trị bằng crizotinib, mà còn đối với các khối u não ở bệnh nhân di căn não.

          Elatinib là một loại thuốc uống ngăn chặn hoạt động của protein ALK, theo một nghĩa nào đó, ngăn chặn sự phát triển và lan rộng của các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trong hai trong số các nghiên cứu dẫn đến sự chấp thuận của erlotinib, hai lần một ngày, đã giảm 38% trong số 87 khối u phổi của người tham gia, một hiệu ứng kéo dài trung bình bảy tháng rưỡi. Trong nghiên cứu thứ hai, 44% trong số 138 bệnh nhân bị co rút khối u và hiệu quả này kéo dài trung bình khoảng 11 tháng. Cả hai nghiên cứu cũng đã thử nghiệm tác dụng của erlotinib đối với các khối u đã di căn lên não, nơi di căn khối u thường xảy ra. Theo kết quả của FDA, 61% trong hai nghiên cứu có khối u não đã thu nhỏ hoặc biến mất, và hiệu quả kéo dài trung bình khoảng chín tháng.

Thế hệ ức chế ALK thứ hai - Briginib (Brigatinib)

          Bugatinib đã được chứng minh là điều trị thành công di căn nội sọ. Nó đã được quan sát trong thử nghiệm Giai đoạn 1/2 rằng nó có hiệu quả đối với hầu hết các di căn não có thể đo lường được và một số di căn não có thể đo lường được. Bằng chứng an toàn cho buginib được lấy từ một nghiên cứu trên 79 bệnh nhân ung thư phổi. Các phản ứng bất lợi giống như bệnh phổi kẽ xảy ra ở một số ít bệnh nhân, chủ yếu trong vòng 7 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị. Tỷ lệ phản ứng bất lợi thấp hơn so với các chất ức chế khác như crizotinib, chẳng hạn như tỷ lệ mắc bệnh tiêu chảy giảm từ 61% xuống 13%.

          Hiệu quả cao gấp 12 lần so với crizotinib. Nó cũng ức chế ROS1 kinase và cho thấy hoạt động tiền lâm sàng chống lại một số đột biến ALK kháng crizotinib.

Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai - Oblartinib

Oblartinib, tên mã X-396, là một viên nang được sản xuất bởi Xcovery Holding Company LLC, một công ty con của Beida Dược phẩm. Oblartinib là một thế hệ ức chế ALK mới trong điều trị ung thư phổi. Nó có hoạt tính chống ALK trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi bị đột biến ALK. Nó cũng có thể nhắm mục tiêu MET, ABL, Axl, EPHA2, LTK, ROS1 và SLK.

          Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ đã công bố một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đối với một loại thuốc điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ mới, Oblartinib. Tỷ lệ kiểm soát bệnh của bệnh nhân đạt 81,7% và 80% bệnh nhân đã hồi quy khối u.

          Mặc dù thế hệ thứ hai đã cho thấy kết quả tốt hơn, nhưng sự cạnh tranh trong thị trường thuốc ALK rất khốc liệt đến mức khó có thể có được một phần của nó. Tuy nhiên, nó thuộc về các sản phẩm nghiên cứu và phát triển của các công ty dược phẩm trong nước và đáng được khuyến khích. Tôi tin rằng có một cơ hội để tái tạo phép màu của Ekini của Bekato.

3. Thế hệ thứ ba của thuốc ức chế ALK - Lorlatinib

          Lolatinib có tác dụng ức chế mạnh đối với các đột biến kháng thuốc đã biết của ALK và do đó được gọi là chất ức chế ALK thế hệ thứ ba. Ưu điểm tiềm năng của lolatinib so với các thuốc ức chế ALK hiện tại là hàng rào máu não dễ thấm hơn và điều trị đột biến ALK kháng TKI tốt hơn. Tại Hội nghị thường niên ASCO 2016, lolatinib cho thấy kết quả tốt ở những bệnh nhân bị di căn não sắp xếp lại ALK (ORR 31%).

­­­­­

          Vào ngày 27 tháng 4 năm 2017, chất ức chế tyrosine kinase lolatinib đã được FDA trao tặng bằng cấp thuốc đột phá để điều trị tiến triển bệnh, NSCLC dương tính, di căn sau khi điều trị bằng một hoặc nhiều chất ức chế ALK. Việc cấp bằng cấp này dựa trên dữ liệu hiệu quả và an toàn của một nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn 1/2 đang diễn ra.

4. Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ tư - TPX-0005 (Leptinib)

          TPX-0005 (Loptinib) là một chất ức chế ALK thế hệ thứ tư được phát triển bởi TP Therapeutics, được thành lập bởi Tiến sĩ Cui Jingrong. Đây là một chất ức chế ALK, ROS1 và TRK phổ rộng có hiệu quả chống lại nhiều loại đột biến mắc phải, bao gồm Các đột biến ALK G1202R, ROS1G2032R và TRKA G595R, v.v. Vào ngày 28 tháng 6 năm 2017, TP Therapeutics thông báo rằng FDA đã cấp tình trạng thuốc mồ côi cho hợp chất thuốc thử nghiệm lâm sàng TPX-0005 để điều trị cho bệnh nhân NSCLC với sắp xếp lại oncogene ALK, ROS1 hoặc NTRK.

          TPX-0005 có cấu trúc phân tử macrocyclic ba chiều nhỏ gọn với trọng lượng phân tử 355,37, trọng lượng phân tử ít hơn tất cả các chất ức chế ALK và ROS1 hiện có. Cấu trúc phân tử nhỏ gọn của TPX-0005 cho phép nó liên kết hiệu quả với vị trí gắn kết trung tâm trong ATP và tránh sự cản trở không gian gây ra bởi các đột biến bên ngoài vị trí gắn ATP, tức là để tránh can thiệp vào các đột biến kháng thuốc lâm sàng. Ngoài ra, các phân tử TPX-0005 có trọng lượng phân tử thấp hơn tất cả các chất ức chế ALK và ROS1 hiện có và có khả năng mạnh mẽ để xuyên qua hàng rào máu não mà không yếu hơn lolatinib.

          Điều đáng nói là thuốc được phát triển thành công bởi Tiến sĩ Cui Jingrong, người đã phát triển thành công thuốc ức chế ALK thế hệ thứ nhất và thứ ba./.