Thuốc nhắm mục tiêu/Thuốc đích Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen ALK

Thuốc nhắm mục tiêu/Thuốc đích

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen ALK (+)

 

          Khoảng 5% bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến ALK

          Crizotinib là thuốc ức chế ALK đầu tiên được giới thiệu trong thực hành lâm sàng sau hai thử nghiệm pha III đã chứng minh tính ưu việt của nó so với hóa trị cả trong điều trị thứ hai và thứ nhất. Khoảng trong vòng mười tháng, bệnh nhân đã xuất hiện tình trạng kháng với Crizotinib và bệnh tái phát. Các chất ức chế ALK thế hệ thứ hai và thứ ba là các phân tử mạnh hơn để vượt qua tình trạng kháng Crizotinib. Ceritinib, Alectinib và Brigatinib được FDA chấp thuận là liệu pháp tiếp theo ở những bệnh nhân đã tiến triển sau khi dùng Crizotinib, Lorlatinib và Entrectinib nằm trong các giai đoạn phát triển lâm sàng khác nhau. Hơn nữa, một số tác nhân này được so sánh với Crizotinib trong cài đặt dòng đầu tiên để đánh giá xem một chất ức chế mạnh hơn trước có thể kiểm soát bệnh lâu hơn so với chiến lược tuần tự. 

          Bệnh nhân không được lựa chọn bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) được điều trị bằng hóa trị liệu thông thường cho thấy thời gian sống trung bình là 10-12 tháng. Theo mô hình nghiện oncogene, việc ức chế các trình điều khiển phân tử bởi các tác nhân mục tiêu có thể làm giảm kích thước khối u và cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân. Sắp xếp lại gen ALK gây ung thư là một trong một số thay đổi phân tử được mô tả trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến. Các trình điều khiển phân tử khác đang làm nhạy cảm đột biến gen EGFR , sắp xếp lại gen ROS1, đột biến mục tiêu BRAF V600E. Các dấu ấn sinh học mới nổi, trong đó các tác nhân mục tiêu đang được đầu tư, bao gồm đột biến HER-2 , sắp xếp lại gen RET, mức độ cao khuếch đại MET hoặc đột biến MET exon 14 bỏ qua (MET exon14). ALK là một tyrosine kinase thụ thể insulin với chức năng sinh lý không rõ ràng. Ở người, biểu hiện ALK chỉ giới hạn ở não người trưởng thành, không có biểu hiện nào được chứng minh trong mô phổi bình thường. Sắp xếp lại gen ALK, xuất hiện khoảng 4% ung thư phổi không phải tế bào nhỏ dạng biểu mô tuyến. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến gen ALK, mặc dù hiếm nhưng nó mang đến cho bệnh nhân cơ hội nhận được liệu pháp đích hiệu quả cao. Do đó, xét nghiệm ALK được khuyến nghị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến, đối với ung thư phổi mô học hỗn hợp với thành phần ung thư biểu mô tuyến, đối với các mẫu bệnh phẩm hạn chế như mẫu sinh thiết và tế bào học mà thành phần ung thư tuyến (adenocarcinoma) không thể loại trừ hoàn toàn và đối với những người không bao giờ hút thuốc lá dưới 50 tuổi khối u mô học vảy. 

1. Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ nhất Crizotinib

          Tháng 8 năm 2011, FDA chấp thuận cho Crizotinib đi vào sử dụng. Crizotinib là chất ức chế ALK được chấp thuận là liệu pháp đầu tay  cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK. 

          Crizotinib một chất ức chế tyrosine kinase thế hệ đầu tiên được lựa chọn (TKI) của ALK, ROS1 và MET là chất ức chế ALK đầu tiên được đưa vào thực hành lâm sàng. Sau một thời gian trung bình là 10 tháng, bệnh nhân trở nên khó chữa với Crizotinib và tái phát khi điều trị. Hệ thống thần kinh trung ương (CNS) là nơi tiến triển đầu tiên ở khoảng 50% bệnh nhân, cho thấy sự xâm nhập không đầy đủ vào hệ thần kinh trung ương của Crizotinib. 

2. Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai

          Các chất ức chế ALK thế hệ thứ hai và thứ ba, được phát triển để vượt qua tình trạng kháng Crizotinib mắc phải, đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

          2.1. Ceritinib

          Ceritinib (LDK378) là chất ức chế ALK và ROS1 thế hệ thứ hai.

          Tháng 4 năm 2014, FDA đã chấp thuận cho Ceritinib như một liệu pháp bậc hai cho những bệnh nhân mắc NSCLC dương tính ALK di căn mà bệnh đã trở nên tồi tệ hơn mặc dù đã điều trị bằng Crizotinib trước đó.

          Sự chấp thuận mới dựa trên kết quả từ một nghiên cứu lâm sàng trên 376 bệnh nhân mắc NSCLC dương tính hoặc di căn ALK (như được xác định với xét nghiệm được FDA chấp thuận) chưa được điều trị trước đó. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên để nhận Ceritinib hoặc hóa trị liệu.

          Thời gian sống không tiến triển trung bình là 16,6 tháng ở nhóm Ceritinib và 8,1 tháng ở nhóm hóa trị. Các nhà điều tra đã quan sát thấy một sự thay đổi có thể đo được về kích thước khối u, được gọi là phản ứng khách quan, ở 73% bệnh nhân trong nhóm Ceritinib và 27% bệnh nhân trong nhóm hóa trị. Họ cũng phát hiện ra rằng những bệnh nhân trong nhóm Ceritinib phản ứng nhanh hơn với điều trị và phản ứng của họ kéo dài hơn so với những bệnh nhân trong nhóm hóa trị.

          Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng Ceritinib gặp phải tác dụng phụ, bao gồm cả tác dụng phụ nghiêm trọng. Các tác dụng cấp thấp phổ biến nhất với Ceritinib là tiêu chảy, buồn nôn và nôn và tác dụng cao cấp phổ biến nhất là tăng men gan nhất định. Do tác dụng phụ, phần lớn bệnh nhân dùng Ceritinib phải tạm thời ngừng điều trị hoặc giảm liều thuốc và 12% bệnh nhân đã ngừng điều trị hoàn toàn.

            Novartis, nhà sản xuất Ceritinib, đang nghiên cứu xem việc dùng liều Ceritinib thấp hơn, có thể cải thiện khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân hay không.

          2.2. Alectinib

          Hai chất ức chế ALK thế hệ tiếp theo khác là: Alectinib (Alecensa) và Brigatinib (Alunbrig) sau đó đã được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị bậc hai. Ngoài việc có hiệu quả ở phần lớn bệnh nhân kháng với Crizotinib, các chất ức chế thế hệ tiếp theo này còn tốt hơn cả Crizotinib trong việc vượt qua hàng rào máu não, có nghĩa là chúng có hiệu quả hơn đối với các khối u phổi đã di căn lên não.

          Các nhà nghiên cứu ung thư phổi hy vọng rằng Alectinib và Brigatinib là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân mắc NSCLC dương tính ALK. Một thử nghiệm lâm sàng gần đây, trên thực tế, cho thấy Alectinib vượt trội hơn so với Crizotinib như liệu pháp đầu tay. Mặc dù chưa được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị đầu tay. Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia đã thay đổi hướng dẫn điều trị để bổ sung Alectinib như là lựa chọn ức chế ALK tuyến đầu ưa thích hơn cả Crizotinib và Ceritinib.

          Alectinib (CH5424802/RO5424802) là một chất ức chế ALK và RET sắp xếp lại mà hiện nay được khuyến cáo như là liệu pháp đầu tiên-line ưu tiên ở bệnh nhân trước đây không được điều trị tiên tiến ALK dương tính NSCLC dựa trên kết quả của ALEX và J-ALEX thử nghiệm.

          2.3. Brigatinib

          Brigatinib (AP26113) là một chất ức chế ALK và ROS1 thế hệ thứ hai mạnh mẽ và chọn lọc được thiết kế để khắc phục tình trạng kháng Crizotinib thế hệ thứ nhất. Brigatinib thể hiện tiềm năng in vitro và in vivo vượt trội trong các mô hình NSCLC so với crizotinib: Trong các dòng tế bào giả định ALK và trong các mô hình chuột xenograft brigatinib ức chế ALK bản địa với hiệu lực cao gấp 12 lần so với crizotinib. Một số đột biến thứ cấp ở 11 dư lượng axit amin khác nhau trong hậu quả ALK (G1123, T115, L1152, C1156, I117, F1174, L1196, G1202, D1203, S1206 và G1269 ), có liên quan đến tình trạng kháng lâm sàng với crizotinib và/hoặc thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai ceritinib và alectinib. Brigatinib là một chất ức chế EML4-ALK tự nhiên mạnh hơn Crizotinib, Ceritinib và Alectinib và thể hiện hoạt động đáng kể chống lại tất cả các đột biến ALK thứ phát ở nồng độ lâm sàng. In vivo Brigatinib cho thấy hoạt động chống ung thư chống lại L1196M, đột biến phổ biến nhất liên quan đến khả năng kháng crizotinib và G1202R có liên quan đến tình trạng kháng lâm sàng với crizotinib, ceritinib và alectinib. Vào tháng 4 năm 2017, dựa trên kết quả từ thử nghiệm ALTA, Brigatinib đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng cho việc điều trị bệnh nhân mắc ALK NSCLC di căn có chủ đích đã tiến triển hoặc không dung nạp với crizotinib. Nghiên cứu ALTA-1L (ALK trong thử nghiệm ung thư phổi của brigatinib ở tuyến đầu), là giai đoạn III đang diễn ra, thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở đánh giá hiệu quả và độ an toàn của brigatinib so với crizotinib trong ALK NSCLC tiên tiến cục bộ hoặc di căn cục bộ trước đây chưa được điều trị bằng thuốc ức chế ALK. Lúc đầu phân tích tạm thời sự sống sót không có tiến triển trong brigatinib dài hơn đáng kể so với ở crizotinib. Sau 11 tháng theo dõi trung bình, tỷ lệ sống không tiến triển trung bình không đạt được ở nhánh brigatinib và 9,8 tháng ở nhánh crizotinib. PFS một năm là 67% ở những bệnh nhân dùng brigatinib và 43% ở những bệnh nhân dùng crizotinib. Tỷ lệ đáp ứng khách quan là 71% khi điều trị bằng brigatinib so với 60% với crizotinib. Có một lợi ích rõ ràng cho brigatinib trên tất cả các phân nhóm bệnh nhân được chỉ định trước bao gồm cả những bệnh nhân bị di căn não. Ở những bệnh nhân có di căn não có thể đo được tại đường cơ sở, ORR được xác nhận là 78% với brigatinib và 29% với crizotinib.

3. Thuốc ức chế ALK thế hệ thứ ba

          3.1. Lorlatinib

          Lorlatinib (PF-06463922) là một chất ức chế cạnh tranh ATP và thế hệ thứ ba ức chế ALK và ROS1. Trong miền ALK tyrosine kinase lorlatinib ức chế chọn lọc leucine ở vị trí 1195 ( L1195 ). Lorlatinib đã cho thấy tiềm năng vượt trội so với các thuốc ức chế ALK có sẵn trên lâm sàng và nó cũng giải quyết hai cơ chế chính của tái phát lâm sàng: Đột biến kháng ALK và di căn não. Trong các nghiên cứu sinh hóa Lorlatinib đã được chứng minh là mạnh hơn Crizotinib, Ceritinib và Alectinib chống lại đột biến ALK. Nó cũng là chất ức chế mạnh nhất chống lại tất cả các ALK kháng Crizotinib, Certinib và Alectinib có liên quan trên lâm sàng đột biến. Nó cho thấy hoạt động chống lại  L1196M và G1269A, hai trong số các đột biến kháng Crizotinib được phát hiện thường xuyên nhất được quan sát thấy trong thực hành lâm sàng. Hơn nữa, PF-06463922 ức chế 1151 Tins và G1202R ALK các đột biến tạo ra mức độ kháng thuốc cao đối với tất cả các chất ức chế ALK thế hệ thứ hai. Lorlatinib là chất ức chế ALK-ức chế mạnh nhất và có thể xâm nhập vào não được thiết kế để thâm nhập hiệu quả vào hàng rào máu não. Các chất ức chế ALK thế hệ thứ hai đã cho thấy hoạt động CNS vừa phải. Ceritinb là chất nền PGP và hạn chế thâm nhập não, alectinib không phải là chất nền PGP. Bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib và alectinb tái phát với di căn não. Do đó, cần thiết phải thiết kế một chất ức chế mạnh hơn mà không phải là chất nền của PGP, có hiệu quả thâm nhập vào hàng rào máu não với sự gia tăng CNS. Bệnh nhân bị di căn Ung thư phổi do ALK sắp xếp đã nhận được nhiều chất ức chế ALK trong quá trình điều trị, bao gồm các chất ức chế thế hệ thứ nhất, thứ hai và thứ ba. Shaw và cộng sự. mô tả quá trình hồi phục với crizotinib sau khi có được sự đề kháng với lorlatinib. Một bệnh nhân bị ung thư phổi do ALK sắp xếp, đã phát triển đề kháng với crizotinib do thay thế cystein bằng tyrosine ở dư lượng axit amin 1156 ( C1156Y ) trong miền ALK kinase. Bệnh không đáp ứng với thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai, nhưng nó đáp ứng với lorlatinib. Khi khối u tái phát, giải trình tự khối u kháng thuốc cho thấy đột biến ALK L1198F bên cạnh đột biến C1156Y. Các L1198F sự thay thế có khả năng kháng lorlatinib nhưng tăng cường liên kết với crizotinib làm giảm khả năng chống ung thư đối với crizotinib, một chất ức chế thế hệ đầu tiên ít chọn lọc và ít chọn lọc hơn. Ở một người đàn ông đầu tiên, giai đoạn leo thang liều tôi nghiên cứu, lorlatinib cho thấy cả hoạt động toàn thân và nội sọ ở bệnh nhân mắc NSCLC tiên phát ALK hoặc do sử dụng ROS1, hầu hết trong số họ đã di căn CNS và trước đó đã được điều trị bằng hai hoặc nhiều TKI. Lorlatinib có thể là một chiến lược điều trị hiệu quả cho những bệnh nhân mắc NSCLC do ALK , những người đã trở nên kháng với các TKI hiện có, bao gồm cả TKK ALK thế hệ thứ hai.

          3.2. Entrectinib

          Entrectinib (RXDX-101) là một phân tử nhỏ có tác dụng ức chế sự sắp xếp lại kinase (TRK) TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 và ALK. Hoạt động lâm sàng của Entrectinib đã được đánh giá trong 4 thử nghiệm lâm sàng. Kết quả tổng hợp xuất phát từ hai thử nghiệm giỏ pha 1 (ALKA-372-001 và STARTRK-1) được tiến hành ở 119 bệnh nhân có khối u rắn tiên tiến chứa một phản ứng tổng hợp gen tái phát liên quan đến NTRK1/2/3, ROS1 hoặc ALK . Entrectinib đã chứng minh hoạt động chống ung thư ở những bệnh nhân ngây thơ TKI có sự sắp xếp lại gen liên quan đến NTRK , ROS1 hoặc ALK gen. Lợi ích lâm sàng đã được quan sát ở nước ngoài một loạt các khối u rắn bất kể mô học, đặc biệt là ở những bệnh nhân với NTRK khối u - rearranged. Không có phản ứng đã được quan sát ở những bệnh nhân sắp xếp lại gen tái phát trước đó được điều trị bằng thuốc ức chế ROS1 hoặc ALK. Cần điều tra thêm để xác định hoạt tính của thuốc này ở những bệnh nhân được điều trị trước bằng TKI khi xem xét rằng RXDX-101 đã cho thấy hoạt động tiền lâm sàng chống lại các đột biến kháng thuốc tiềm tàng như: ALK L1196M đột biến có thể xuất hiện sau khi điều trị bằng crizotinib trong ung thư phổi được sắp xếp lại ALK. Entrectinib đã chứng minh hoạt động nội sọ thú vị chống lại cả bệnh di căn và khối u não nguyên phát. STARTRK-2 là một thử nghiệm giỏ hàng giai đoạn 2 đang diễn ra của Entrectinib trong điều trị bệnh nhân có khối u rắn chứa một phản ứng tổng hợp gen NTRK1/2/3, ROS1 hoặc ALK được thiết kế để xác nhận kết quả của STARTRK-1 và ALKA. Thử nghiệm STARTRK-NG là nghiên cứu giai đoạn 1/1b về Entrectinib ở bệnh nhân ung thư ở trẻ em, bao gồm khối u não nguyên phát, u nguyên bào thần kinh và các khối u không u nguyên bào thần kinh khác, khối u rắn ngoại bào có chứa gen NTRK, ROS1 hoặc ALK.

Kháng các chất ức chế ALK thế hệ thứ hai

          Mặc dù thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai hiệu quả nhưng bệnh nhân luôn tái phát. Trong khi chỉ có 20% bệnh nhân Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK có đột biến kháng ALK với thuốc  Crizotinib, gần 56% bệnh nhân có đột biến kháng thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai (Ceritinib 54%, Alectinib 53% và Brigatinib 71%).

          ALK G1202R là đột biến kháng ALK phổ biến nhất sau khi điều trị bằng thuốc ức chế ALK thế hệ thứ hai. Các đột biến kháng ALK cụ thể cho biết lựa chọn các liệu pháp nhắm mục tiêu ALK tiếp theo, đặc biệt là sau thất bại của hai thuốc ức chế ALK. Lorlatinib đã cho thấy hoạt động chống lại tất cả các đột biến kháng ALK đơn lẻ và là chất ức chế ALK duy nhất có hoạt tính đáng kể chống lại ALK G1202R. Đột biến kháng hợp chất được mô tả chủ yếu ở những bệnh nhân đã sử dụng nhiều chất ức chế ALK, cho thấy sự phát triển của chúng có thể được tạo điều kiện bằng cách sử dụng các chất ức chế ALK tuần tự. 

 

Kháng ALK Đột biến	Crizotinib (N = 55)	Ceritinib (N = 24)	Alectinib (N = 17)	Brigatinib (N = 7)
1151Tin	2%	0%	0%	0%
C1156Y	2%	số 8%	0%	0%
I1171T/N/S	2%	4%	12%	0%
F1174L/C	0%	17%	0%	0%
V1180L	0%	4%	6%	0%
L1196M	7%	số 8%	6%	0%
G1202R	2%	21%	29%	43%
G1202del	0%	số 8%	0%	0%
D1203N	0%	4%	0%	14%
S1206Y/C	2%	0%	0%	14%
E1210K	2%