[THÔNG TIN TÓM TẮT] Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

1. ĐẠI CƯƠNG

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

2. DỊCH TỄ HỌC UTBMTBG VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

2.1. Dịch tễ học UTBMTBG

2.2. Các yếu tố nguy cơ chính

- Hepatitis B virus (HBV): Vi rút viêm gan siêu vi B;

- Hepatitis C virus (HCV): Vi rút viêm gan siêu vi C;

- Đồng nhiễm HBV và HCV;

- Sử dụng đồ uống có cồn.

2.3. Phòng ngừa UTBMTBG

3. TẦM SOÁT UTBMTBG

3.1. Đối tượng tầm soát

- Nhóm nguy cơ cao: Các trường hợp nhiễm HBV mạn và HCV mạn chưa điều trị, đang điều trị và đã ngưng điều trị bằng thuốc kháng virus và các trường hợp xơ gan không liên quan đến nhiễm virus viêm gan.

- Nhóm nguy cơ rất cao: Các trường hợp xơ gan có liên quan đến viêm gan do virus (HBV, HCV).

3.2. Phương tiện và tần suất tầm soát

- Tầm soát bằng siêu âm bụng và xét nghiệm phối hợp các chỉ dấu sinh học AFP, AFP-L3, PIVKA II.

- Tầm soát mỗi 6 tháng đối với nhóm nguy cơ cao và mỗi 3 tháng đối với nhóm nguy cơ rất cao. Nếu phát hiện có tổn thương nghi ngờ UTBMTBG và/hoặc giá trị các chỉ dấu sinh học tăng thì nên chụp CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ.

4. CHẨN ĐOÁN UTBMTBG

4.1. Khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng cần làm

- Cần tìm hiểu các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân:

+ Bệnh nhân đã từng bị nhiễm hay đã hoặc đang điều trị nhiễm HBV và/hoặc HCV.

+ Gia đình bệnh nhân (cha mẹ, vợ chồng, anh chị em ruột) có người đã từng bị nhiễm hay đã hoặc đang điều trị nhiễm HBV và/hoặc HCV hoặc đã được chẩn đoán bị UTBMTBG.

+ Đã từng được truyền máu hay từng sử dụng kim tiêm chung với người khác.

+ Tình trạng sử dụng thức uống có cồn (số lượng, tần suất, thời gian, …).

+ Đã từng tiếp xúc với các loại độc tố hay hóa chất (loại, thời gian tiếp xúc…).

+ Lý do đến khám bệnh (đau bụng, vàng da, bụng to, … hay chỉ là kiểm tra sức khỏe).

+ Các bệnh lý khác đi kèm (nếu có).

- Khám lâm sàng:

+ Phần lớn các trường hợp UTBMTBG chỉ có đau bụng mơ hồ hoặc được phát hiện tình cờ.

+ Đánh giá toàn trạng, dấu hiệu sinh tồn, tình trạng vàng da niêm mạc.

+ Khám tổng thể, khám bụng, chú ý có sờ thấy gan to hay không.

- Các xét nghiệm cận lâm sàng cần làm:

+ Công thức máu, chức năng đông máu toàn bộ, đường huyết.

+ Chức năng gan thận: ALT, AST, Bilirubin, Albumin, Ure, Creatinin máu.

+ Các xét nghiệm miễn dịch về virus viêm gan B, C: HBsAg, Anti HCV

+ Chỉ dấu sinh học của UTBMTBG: AFP, AFP-L3, PIVKA II (DCP).

+ Các chỉ dấu ung thư khác (nếu cần): CEA, CA 19.9, PSA, CA 12.5, …

+ X quang phổi thẳng.

+ Siêu âm Doppler mạch máu gan.

+ CT scan bụng có cản quang (và MRI bụng có tương phản từ nếu cần).

4.2. Hình ảnh học

4.2.1. Siêu âm

a. Siêu âm 2D và siêu âm Doppler mạch máu gan

b. Siêu âm có chất tương phản (contrast-enhanced ultrasound - CEUS)

4.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CT) và cộng hưởng từ (MRI)

4.2.3. PET và PET/CT

4.2.4. Các xét nghiệm khác

4.3. Chỉ dấu sinh học

4.3.1. Alpha-fetoprotein (AFP)

Vai trò của AFP trong chẩn đoán UTBMTBG chưa rõ ràng. AFP có thể tăng trong các trường hợp viêm gan hoạt động và xơ gan, và có thể giảm đi khi điều trị các tình trạng viêm gan bằng các thuốc điều trị HBV và HCV. Ngưỡng giá trị bình thường của AFP thường là 20 ng/ml, ngưỡng giá trị chẩn đoán của AFP là 400 ng/ml. AFP có thể được sử dụng phối hợp với siêu âm để tầm soát UTBMTBG trên các đối tượng nguy cơ.

4.3.2. Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP (AFP-L3)

AFP-L3 có thể được dùng để phân biệt sự gia tăng AFP trong các trường hợp UTBMTBG với các trường hợp u lành tính ở gan. Ngưỡng giá trị bình thường của AFP-L3 là 5%.

4.3.3. Prothrombin induced by vitamin K absence-II (PIVKA II) hay còn gọi là Des-gamma-carboxyprothrombin (DCP)

PIVKA II là một prothombin bất thường, tăng trong huyết thanh của các trường hợp UTBMTBG. Ngưỡng giá trị bình thường của PIVKA II là 40 mAU/ml.

4.3.4. Một số chỉ dấu sinh học khác trong huyết thanh

4.3.5. Kết hợp các chỉ dấu sinh học trong huyết thanh

Sự kết hợp các chỉ dấu sinh học AFP, AFP-L3 và PIVKA II trong huyết thanh có thể cải thiện độ nhạy trong tầm soát và chẩn đoán UTBMTBG mà không làm giảm đi độ chuyên biệt, do đó nên sử dụng việc kết hợp này trong thực tế lâm sàng.

4.4. Sinh thiết gan

Trong những trường hợp tổn thương ở gan không đáp ứng được các tiêu chuẩn chẩn đoán dưới đây thì sinh thiết gan cho phép xác định chẩn đoán UTBMTBG và phân biệt với các tổn thương ác tính nguyên phát khác tại gan như ung thư đường mật, ung thư gan-mật kết hợp, cũng như các tổn thương ác tính thứ phát tại gan các u thần kinh nội tiết và các tổn thương di căn tại gan. Các nguy cơ như chảy máu hay gieo rắc tế bào ung thư đều có tỉ lệ rất thấp, có thể xử trí được và không ảnh hưởng đến quyết định làm sinh thiết gan khi cần thiết. Kết quả sinh thiết gan cần được đối chiếu với các dữ liệu về hình ảnh học và chỉ dấu sinh học để quyết định nên sinh thiết lại hay nên theo dõi tiếp. Nếu quyết định theo dõi tiếp thì nên đánh giá lại tổn thương bằng hình ảnh học và chỉ dấu sinh học sau 02 tháng.

4.5. Chẩn đoán xác định UTBMTBG Khi tổn thương ở gan có một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Hình ảnh điển hình* của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI  bụng có tương phản từ + AFP  ³ 400 ng/ml.

- Hình ảnh điển hình* của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết.

Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết khối u gan (có thể phải làm nhiều lần) để chẩn đoán xác định. Nếu sinh thiết lại vẫn âm tính thì có thể theo dõi và làm lại các xét nghiệm hình ảnh học và chỉ dấu sinh học mỗi 2 tháng.

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là UTBMTBG.

* Hình ảnh điển hình trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ: (các) khối u bắt thuốc trên thì động mạch gan và thải thuốc (wash-out) trên thì tĩnh mạch cửa hay thì chậm. Nên chụp MRI với chất tương phản từ gan-mật gadoxetate disodium (Gd-EOB-DTPA-gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid) để tăng khả năng chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan.

4.6. Chẩn đoán phân biệt

- U máu ở gan (hemangioma);

- Các u lành ở gan như u tuyến (adenoma), tăng sinh dạng nốt (focal nodular hyperplasia – FNH), áp xe gan, nốt vôi hóa ở gan, …

- Ung thư đường mật trong gan;

- Di căn gan của các ung thư khác (ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi, ung thư vú, …).

4.7. Phân chia giai đoạn bệnh

5. ĐIỀU TRỊ UTBMTBG

5.1. Nguyên tắc điều trị UTBMTBG

- Điều trị (các) khối UTBMTBG ở giai đoạn còn khả năng điều trị.

- Điều trị bệnh lý nền tảng hay yếu tố nguy cơ (viêm gan siêu vi B hoặc C, xơ gan...).

- Điều trị nội khoa kết hợp chăm sóc giảm nhẹ ở giai đoạn muộn.

5.2. Các phương pháp điều trị đối với tổn thương UTBMTBG

5.2.1. Phẫu thuật cắt bỏ phần gan có mang khối u (phẫu thuật cắt gan)

5.2.2. Phẫu thuật ghép gan

5.2.3. Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u)

Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u) có thể thực hiện bằng sóng cao tần (Radiofrequency Ablation-RFA), bằng vi sóng (Microwave Ablation-MWA), bằng cách tiêm cồn vào khối u (Percutaneous Ethanol Injection-PEI) hay bằng đốt lạnh (cryoablation) trên bệnh nhân có PS 0-2, chức năng gan là Child Pugh A,B, không có di căn xa.

Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u) nên thực hiện cho các trường hợp UTBMTBG có số lượng u ≤ 3 với kích thước u ≤ 3cm, hoặc có 1 u với kích thước u ≤ 5cm, nhất là khi các trường hợp này không phù hợp để phẫu thuật cắt gan (do vị trí u, do tình trạng bệnh nhân).

Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u) cũng được coi là biện pháp thay thế cho phẫu thuật cắt gan trong trường hợp u có kích thước nhỏ ≤ 3cm. Phá hủy khối u tại chỗ (đốt u) nên thực hiện cho các khối u dễ tiếp cận dưới hướng dẫn của hình ảnh học (siêu âm, CT scan, MRI). Những trường hợp chỉ định phá hủy khối u kích thước > 5cm cần được hội chẩn.

Tiêm cồn vào khối u chỉ nên thực hiện khi các biện pháp phá hủy khối u (đốt u) khác không thực hiện được vì lý do kỹ thuật và nếu sử dụng thì chủ yếu là cho u ≤ 2cm.

Đối với (các) khối u chưa loại trừ được là UTBMTBG, có thể phối hợp sinh thiết và phá hủy u tại chỗ trong cùng một lần nằm viện.

5.2.4. Cắt nguồn máu nuôi khối u phối hợp với diệt tế bào ung thư bằng hóa chất

Có các hình thức như:

- Nút mạch hóa chất thường quy (conventional TransArterial Chemo-Embolization - cTACE)

- Nút mạch sử dụng hạt nhúng hóa chất (Drug-eluting bead TACE-DEB-TACE)

TACE được chỉ định cho các trường hợp UTBMTBG mà khối u không cắt được, hoặc có nhiều u ở cả hai thùy, chưa có xâm nhập mạch máu và chưa có di căn ngoài gan, trên bệnh nhân có PS 0-2, chức năng gan là Child Pugh A,B. TACE nên được thực hiện chọn lọc hay siêu chọn lọc để tăng hiệu quả, giảm biến chứng và giảm ảnh hưởng đến phần gan lành quanh u.

TACE chọn lọc cũng được chỉ định cho các trường hợp u nhỏ nhưng không thể thực hiện đốt u được do vị trí khó hay do có các bệnh lý đi kèm làm tăng nguy cơ biến chứng.

Trong một số trường hợp có u đã vỡ hoặc có nguy cơ vỡ mà tình trạng chức năng gan hoặc tình trạng cơ thể không cho phép làm TACE thì có thể làm nút mạch đơn thuần (TransArterial Embolization - TAE) để điều trị tạm thời.

Đánh giá hiệu quả của TACE cần dựa vào hình ảnh học và sự thay đổi của các chỉ dấu sinh học cũng như của chức năng gan sau TACE. Tại Việt Nam, có thể thực hiện TACE nhiều lần nếu (các) khối u còn tiến triển hoặc xuất hiện u mới và tình trạng chức năng gan và tình trạng cơ thể cho phép. Cần hội chẩn để đánh giá TACE thất bại hay không trước khi quyết định ngưng làm TACE tiếp tục để chuyển sang hóa trị toàn thân.

5.2.5. Xạ trị trong chọn lọc (Selective Internal Radiation Therapy - SIRT)

5.2.6. Truyền hoá chất qua động mạch gan (Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy - HAIC)

5.2.7. Xạ trị

- Xạ trị chiếu ngoài

- Xạ phẫu

+ Xạ phẫu có thể bằng dao gamma cổ điển, dao gamma quay (Rotating Gamma Knife), CyberKnife, …

+ Chỉ định cho các trường hợp di căn một vài ổ tại não.

- Xạ phẫu định vị thân (Stereotatic Body Radiation Therapy - SBRT)

- Cấy hạt phóng xạ

5.2.8. Điều trị toàn thân

Các trường hợp UTBMTBG tiến triển, không còn chỉ định phẫu thuật, nút mạch, đốt u thì có thể xem xét dùng điều trị toàn thân.

a. Điều trị đích và điều trị miễn dịch

- Sorafenib là thuốc ức chế đa kinase đường uống, ức chế khoảng 40 kinase, bao gồm cả VEGFR-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) và BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase). Sorafenib được coi là điều trị bước một chuẩn cho các trường hợp UTBMTBG không còn đáp ứng hoặc không phù hợp với các biện pháp điều trị can thiệp tại chỗ tại vùng như nút mạch hóa chất hoặc đã có xâm nhập mạch máu đại thể hay di căn ngoài gan với điều kiện chức năng gan còn tốt (Child-Pugh A hay B7). Các tác dụng của sorafenib có thể gặp như: Phản ứng da bàn tay-bàn chân, tiêu chảy, tăng huyết áp,….Các tác dụng phụ này thường xảy ra sớm và có thể dự phòng và kiểm soát được với các biện pháp dùng thuốc và không dùng thuốc. Liều dùng sorafenib là 400mg, uống 2 lần/ngày cho tới khi bệnh tiến triển. Có thể điều chỉnh liều sorafenib cho phù hợp theo mức độ của độc tính. Nên duy trì việc sử dụng sorafenib cho bệnh nhân ít nhất cho tới khi bệnh tiến triển trên hình ảnh học, hoặc trên lâm sàng, khi đó nên hội chẩn để xem xét chuyển sang điều trị bước hai.

- Lenvatinib là thuốc ức chế đa kinase đường uống, ức chế VEGFR 1-3, FGFR 1-4 (fibroblast growth factor receptor 1-4) và một số kinase khác. Lenvatinib cho kết quả về thời gian sống còn không kém hơn sorafenib và có thời gian sống không bệnh tiến triển, thời gian cho đến khi bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng chung ưu thế hơn sorafenib trong các nghiên cứu trên các bệnh nhân UTBMTBG tiến triển, không còn đáp ứng đối với các biện pháp điều trị tại chỗ, tại vùng hoặc đã có di căn ngoài gan, nhưng chưa có huyết khối nhánh chính tĩnh mạch cửa. Lenvatinib được sử dụng điều trị bước một cho các bệnh nhân thuộc nhóm trên. Liều dùng lenvatinib là 12mg/ngày ở bệnh nhân trên 60kg hoặc 8mg/ngày ở bệnh nhân dưới 60kg, uống hàng ngày. Các tác dụng phụ của lenvatinib cũng tương tự sorafenib.

- Regorafenib, một thuốc ức chế đa kinase đường uống, tác động vào các quá trình sinh mạch máu, tăng sinh tế bào u và vi môi trường u với các đích ức chế như VEGFR 1-3, KIT, RET, RAF-1, BRAF, PDGFR, FGFR, CSF1R giúp cải thiện tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân UTBMTBG đã điều trị bằng sorafenib, dung nạp được sorafenib, nhưng bệnh vẫn tiến triển. Các tác dụng phụ của regorafenib cũng tương tự sorafenib. Do đó, regorafenib được chấp thuận như là điều trị bước hai cho UTBMTBG khi đã thất bại với sorafenib. Regorafenib là thuốc có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của chuỗi phối hợp sau tiến triển với sorafenib, cho thấy thời gian sống còn là 26 tháng tính từ thời điểm bắt đầu bước 1. Liều dùng regorafenib: 160mg/ngày, uống ngày 1-21, chu kỳ 28 ngày.

- Pembrolizumab là các thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoints inhibitors) cho thấy có thể cải thiện tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân UTBMTBG đã điều trị bằng sorafenib hoặc lenvatinib và đã được chấp thuận điều trị bước hai cho UTBMTBG khi đã thất bại với sorafenib hoặc lenvatinib.

Các tác dụng phụ chủ yếu là mệt mỏi, ngứa và phát ban. Liều dùng pembrolizumab: 200mg, truyền tĩnh mạch chu kỳ 3 tuần.

- Một số nghiên cứu cho thấy việc kết hợp bevacizumab với atezolizumab cho hiệu quả trong việc cải thiện thời gian sống thêm không bệnh ở các bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn hoặc tái phát. Liều dùng:

Atezolizumab: 1200mg truyền tĩnh mạch ngày 1

Bevacizumab: 15mg/kg truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày

- Ramucirumab là kháng thể kháng VEGFR có hiệu quả điều trị ung thư gan có AFP ≥ 400 ng/ml.

- Cabozantinib là một thuốc ức chế MET, VEGFR2, AXL và RET, cũng giúp cải thiện tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân UTBMTBG đã điều trị bằng sorafenib.

b. Hóa trị toàn thân: Một số phác đồ hóa chất có thể áp dụng trong UTBMTBG nhưng hiệu quả rất hạn chế.

5.4. Điều trị giảm nhẹ

Được thực hiện khi

- Tổng thể tích các khối u vượt quá 50% thể tích gan.

- Đã có huyết khối tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch chủ dưới, …

- Đã có di căn ngoài gan.

- PS > 2, Child Pugh C.

Ở các bệnh nhân có xơ gan, có thể dùng Acetaminophen (Paracetamol) để giảm đau nếu đau nhẹ và dùng các thuốc giảm đau gây nghiện (opioids) nếu đau từ vừa đến nhiều (lưu ý trách tác dụng phụ là táo bón). Có thể xạ trị để giảm đau do di căn xương hay để ngăn ngừa gãy xương bệnh lý.

Cần lưu ý đến vấn đề dinh dưỡng và hỗ trợ tâm lý cho các bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn.

5.5. Điều trị hỗ trợ

- Điều trị bệnh lý gan nền tảng và nâng đỡ chức năng gan.

- Dùng thuốc kháng virus khi có chỉ định.

- Hỗ trợ dinh dưỡng để nâng tổng trạng.

- Điều trị các bệnh lý đi kèm.

6. THEO DÕI VÀ TÁI KHÁM

- Mỗi lần tái khám, bệnh nhân sẽ được đánh giá về lâm sàng và làm đầy đủ các xét nghiệm cận lâm sàng và hình ảnh học như đã nêu trong phần Chẩn đoán. Cần thiết làm các chỉ dấu sinh học AFP, AFP-L3, PIVKA II (DCP) để đánh giá kết quả điều trị, theo dõi diễn tiến bệnh và phát hiện tái phát UTBMTBG.

- Nếu đã xác định bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan B hay C thì nên làm đầy đủ các xét nghiệm để chỉ định điều trị (nếu cần) và đánh giá hiệu quả điều trị các virus này, cụ thể là: HBsAg, HbsAb, HbcAb, HBeAg, HBeAb, định lượng HBV-DNA, Anti HCV, định lượng HCV-RNA…

 

 

 

THÔNG TIN ĐẦY ĐỦ

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

(Kèm theo bản PDF của Quyết định số 3129/QĐ-BYT ngày 17/7/2020 của Bộ Y tế)