Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR do chèn exon 20

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

có đột biến gen EGFR do chèn exon 20

 

    Ngày 01 tháng 10 năm 2021           

Tác giả: Tiến sĩ Jane de Lartigue     

                   (Phần 3)                     

Sự hiểu biết về đột biến gen EGFR trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiếp tục phát triển, giúp cho sự phát triển của các liệu pháp mới cho quần thể bệnh nhân mới với những đột biến không phổ biến.

Các giải trình tự gen thế hệ tiếp theo (NGS) đã làm tăng khả năng nhận biết các đột biến gen EGFR ít phổ biến hơn trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Đặc biệt, các đột biến chèn exon 20 ngày càng trở nên phù hợp về mặt điều trị, đột biến chèn exon 20 tiên lượng kém hơn và không nhạy cảm với các chất ức chế EGFR thế hệ thứ nhất và thứ hai.

Nhóm đột biến không phổ biến gen EGFR lớn nhất là đột biến chèn ở exon 20. Tương tự như đột biến EGFR cổ điển, đột biến chèn exon 20 phổ biến hơn ở phụ nữ, người không hút thuốc và những người có mô học ung thư biểu mô tuyến. Bệnh nhân chèn exon 20 có tiên lượng xấu hơn so với những bệnh nhân có các dạng đột biến EGFR khác, với kết cục tương tự như bệnh nhân có EGFR kiểu hoang dại.

Việc chèn exon 20 ảnh hưởng đến protein EGFR khác với đột biến cổ điển, hầu hết không nhạy cảm với các chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKI) thế hệ thứ nhất và thứ hai và hóa trị.

Vẫn chưa biết liệu các chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKI) thế hệ thứ ba có hiệu quả ở những bệnh nhân có đột biến chèn exon 20 hay không, với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy Osimertinib có thể có hoạt tính đáng kể. 

1. Amivantamab (Rybrevant)

Ngày 21/5/2021, FDA đã cấp phép cho Amivantamab (Rybrevant) cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn chứa đột biến gen EGFR do chèn exon 20 với sự tiến triển của bệnh trong hoặc sau hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Kháng thể đặc hiệu kép, nhắm vào các thụ thể EGF và MET, là liệu pháp đầu tiên được chấp thuận cho nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) này.

Những bệnh nhân có đột biến chèn exon 20  tiên lượng thường xấu và thiếu các lựa chọn điều trị hiệu quả, nên đã có sự đầu tư đáng kể vào việc phát triển thuốc mới. FDA đã phê duyệt Amivantamab (Rybrevant) cho nhóm bệnh nhân này dựa trên những phát hiện từ thử nghiệm CHRYSALIS đa cộng tuyến giai đoạn 1 (NCT02609776).

Trong 81 bệnh nhân trước đây được điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên bạch kim, ORR với đơn trị liệu Amivantamab (Rybrevant) là 40% (KTC 95%, 29% -51%), bao gồm 3 đáp ứng hoàn toàn. DOR trung bình là 11,1 tháng (95% CI, 6,9-không ước tính được), và 63% bệnh nhân có đáp ứng kéo dài 6 tháng trở lên. 

Trong nghiên cứu 129 bệnh nhân, các tác dụng ngoại ý (AEs) chủ yếu ở mức độ 1 hoặc 2 mức độ nghiêm trọng. Các AE ở tất cả các mức độ phổ biến nhất bao gồm phát ban (84%), phản ứng liên quan đến truyền dịch (64%), tâm thần (50%) và đau cơ xương (47%). Tỷ lệ mắc lớp 3/4 của những AE này lần lượt là 3,9%, 3,1%, 3,1% và 0%. 

Kết hợp Lazertinib với Amivantamab (Rybrevant) được dùng theo đường tĩnh mạch, cũng đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong các quần thể khác có chứa đột biến gen EGFR. Kết quả từ một nhánh kết hợp của thử nghiệm CHRYSALIS gần đây đã được trình bày tại Hội nghị thường niên năm 2021 của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) cho một nhóm mở rộng gồm những bệnh nhân bị loại bỏ exon 19 hoặc đột biến L858R đã tái phát sau khi điều trị bằng Osimertinib.

Trong số 45 bệnh nhân được điều trị kết hợp, ORR là 36% (KTC 95%, 22% -51%) khi theo dõi trung bình 11,0 tháng (phạm vi, 1,0-15,0). DOR trung bình là 9,6 tháng (KTC 95%, 5,3-không đạt), và PFS trung bình là 4,9 tháng (KTC 95%, 3,7-9,5). Biểu hiện protein kết hợp cao của EGFR và MET, được đánh giá bằng hóa mô miễn dịch, được xác định là một dấu ấn sinh học tiềm năng của phản ứng với sự kết hợp.

Sự kết hợp Amivantamab - Lazertinib đang được khám phá trong một số thử nghiệm lâm sàng liên quan đến các đột biến EGFR cổ điển và / hoặc không phổ biến.

 

Trong nghiên cứu MARIPOSA giai đoạn 3 (NCT04487080), các nhà điều tra đang tìm cách chọn ngẫu nhiên 1000 bệnh nhân dùng Lazertinib cộng với Amivantamab hoặc giả dược so với Osimertinib cộng với giả dược như là liệu pháp đầu tay cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn với loại bỏ exon 19 hoặc thay thế L858R. Nghiên cứu CHRYSALIS-2 giai đoạn 1 / 1b (NCT04077463) đang thử nghiệm sự kết hợp Amivantamab - Lazertinib trong một số nhóm thuần tập, bao gồm một nhóm dành cho những bệnh nhân đã điều trị trước đó với chèn thêm exon 20 và một cho những bệnh nhân bị thay đổi EGFR không phổ biến khác như S768I, L861Q và G719X những người chưa được điều trị hoặc đã nhận được chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKI) thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai là liệu pháp cuối cùng của họ. 

Janssen Research & Development, LLC, công ty đã giúp đưa Amivantamab vào thị trường Hoa Kỳ, đang tài trợ cho các nghiên cứu.

2. Mobocertinib

Mobocertinib là loại thuốc tiên tiến nhất đang được phát triển đặc biệt nhắm vào các đột biến chèn exon 20 và nó đang rất thịnh hành sau Amivantamab. NDA đối với tác nhân, được sử dụng bằng đường uống, chủ yếu dựa trên các phát hiện từ thử nghiệm pha 1/2 (NCT02716116) cho bệnh nhân có đột biến chèn exon 20 được điều trị bằng đơn trị liệu Mobocertinib với liều 160 mg một lần mỗi ngày. 

Các phát hiện từ nghiên cứu trên mỗi ủy ban đánh giá độc lập (IRC) và đánh giá của điều tra viên đã được trình bày tại ASCO năm 2021 cho 114 bệnh nhân trước đây được điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên bạch kim trong các nhóm thuần tập tăng liều, mở rộng liều và kéo dài liều.

Trong số những bệnh nhân này, Mobocertinib đã chứng minh ORR là 28% (KTC 95%, 20% -37%) với DOR trung bình là 17,5 tháng (KTC 95%, 7,4-20,3) theo IRC và 35% (KTC 95%, 26%. -45%) với DOR trung bình là 11,2 tháng (95% CI, 5,6-không thể ước tính) cho mỗi đánh giá của điều tra viên. Tất cả các câu trả lời đều là một phần trong cả hai lần đánh giá. PFS trung bình là 7,3 tháng (95% CI, 5,5-9,2) và OS trung bình là 24,0 tháng (95% CI, 14,6-28,8), cả hai đều theo đánh giá của IRC.

3. Poziotinib

Các đột biến chèn tương tự cũng được tìm thấy trong exon 20 của protein HER2 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và FDA đã cấp cho Poziotinib, một chất ức chế kép EGFR / HER2, một chỉ định theo dõi nhanh cho những bệnh nhân có đột biến HER2 exon 20, theo Spectrum Pharmaceuticals, phát triển thuốc.

Các nhà điều tra đang khám phá Poziotinib trong thử nghiệm đa cộng tuyến giai đoạn 2 ZENITH20 (NCT03318939) ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn với đột biến gen EGFR hoặc HER2 exon 20.

Kết quả từ thuần tập 1 cho 115 bệnh nhân được điều trị trước đó có đột biến chèn EGFR exon 20 trong dân số có ý định điều trị cho thấy ORR là 14,8% (KTC 95%, 8,9% 22,6%), với DOR trung bình là 7,4 tháng (95% CI, 3,7-9,7). Trong số 88 bệnh nhân được đánh giá, ORR là 19,3% (95% CI, 11,7% -29,1%), với cùng một DOR trung bình. Tuy nhiên, 65% bệnh nhân yêu cầu giảm liều; các AE liên quan đến điều trị cấp 3 trở lên bao gồm phát ban, tiêu chảy, viêm miệng và tâm thần.

Ở 79 bệnh nhân chưa từng điều trị (thuần tập 3), ORR là 27,8% (KTC 95%, 18,4% -39,1%), với DOR trung bình là 6,5 tháng. Hơn 90% bệnh nhân giảm gánh nặng khối u. Để giảm độc tính, nhóm 5 của nghiên cứu này đang khám phá các liều lượng và lịch dùng thuốc khác nhau, và dữ liệu sơ bộ từ 40 bệnh nhân cho thấy rằng tỷ lệ các phản ứng phụ và gián đoạn liều có thể thấp hơn khi dùng hai lần mỗi ngày.

Chúng bao gồm Mobocertinib (TAK-788), mà FDA đang đánh giá trong chương trình đánh giá ưu tiên của mình cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến chèn exon 20 dương tính đã được hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Theo Công ty TNHH Dược phẩm Takeda, công ty phát triển liệu pháp này, cơ quan này dự kiến sẽ quyết định việc áp dụng thuốc mới (NDA) vào ngày 26 tháng 10 năm 2021. 

Việc phát triển các liệu pháp nhằm đặc biệt vào các thay đổi của exon 20 là bước mới nhất trong việc cá nhân hóa các liệu pháp hướng đến gen EGFR trong lĩnh vực ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Các chất ức chế EGFR có sẵn cho những bệnh nhân đột biến EGFR cổ điển (mất đoạn exon 19 và thay thế L858R ở exon 21) và đột biến đề kháng thứ cấp T790M.

FDA đã cấp phép cho các thuốc nhắm mục tiêu/thuốc đích