Liệu pháp nhắm mục tiêu trong điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK

Liệu pháp nhắm mục tiêu trong điều trị

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK

 

                                                                                                                               Ngày 17 tháng 02 năm 2022                                                          

PHÒNG XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN - CTCP DI TRUYỀN Y HỌC Add. 186-188 Nguyễn Duy Dương, Phường 3, Quận 10, Tp. Hồ Chí Minh Tel. 02866708050 - Web. https://suckhoeditruyen.vn - Email: mgi@suckhoeditruyen.vn

KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN

	THÔNG TIN BỆNH NHÂN						Mã GPB:
	Họ tên: Nguyễn Kim L			Năm sinh: 1954			Giới tính: Nữ
	Xét nghiệm: K phổi			Mẫu: Mô sinh thiết			BSCĐ:
	Ngày thu mẫu:			Nơi thu mẫu:			Ngày trả KQ:
KẾT QUẢ                                                                                                            Code:
Gene			Loại đột biến			Thể đột biến		Tần suất
EGFR			L858R			Không phát hiện
			L861(P,Q,R)			Không phát hiện
			G719(A,S,C,D)			Không phát hiện
			L747S			Không phát hiện
			S768I			Không phát hiện
			exon 19 del			Không phát hiện
			T790M			Không phát hiện
			exon 20 ins			Không phát hiện
			C797			Không phát hiện
KRAS (resistance mutations)			G12(A,C,D, R,S,V)			Không phát hiện
			G13(C,R,S,A,D,V)			Không phát hiện
			Q22K			Không phát hiện
			Q61(K,L,P,R,H)			Không phát hiện
			K117N			Không phát hiện
ALK			ALK-EML4			Intron19- Intron13		24%
			L1152R			Không phát hiện
			C1156			Không phát hiện
			F1174L			Không phát hiện
			G1202R			Không phát hiện
			L1196M			Không phát hiện
ROS1			G2032R			Không phát hiện
			CD74 |SLC34A2|SDC4|EZR|TPM3|FIG|LRIG3 fusions			Không phát hiện
BRAF			G469			Không phát hiện
			V600E			Không phát hiện
PIK3CA			V344M			Không phát hiện
NRAS			G12(C,S,A,D,V)			Không phát hiện
			G13			Không phát hiện
			Q61(K,R)			Không phát hiện
KẾT LUẬN:			- Tại thời điểm phân tích: Phát hiện đột biến ALK-EML4 trên gen ALK.
			- Chưa phát hiện đột biến có ý nghĩa lâm sàng trên các gen EGFR, ROS1, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS.
		Cố vấn kỹ thuật			Người phụ trách

 

Sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể của ALK xảy ra trong khoảng 5% các trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Ở hầu hết những bệnh nhân này, điều trị được bắt đầu bằng Crizotinib. Crizotinib cũng được chỉ định cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến ROS-1. Các tác nhân bậc hai đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK là Brigatinib; Ceritinib; Alectinib.

Crizotinib

Crizotinib (Xalkori) đã được FDA chấp thuận vào tháng 8 năm 2011 để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có ALK dương tính. Sự chấp thuận dựa trên 2 thử nghiệm đa trung tâm (n = 255), trong đó thời gian đáp ứng trung bình dao động từ 41,9 - 48,1 tuần.  

Trong một nghiên cứu về những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) nâng cao đã được điều trị trước đó có sắp xếp lại gen ALK, điều trị bằng Crizotinib tốt hơn so với hóa trị liệu tiêu chuẩn. Nguy cơ tiến triển giảm 50% với Crizotinib. Những người tham gia nghiên cứu bị ung thư phổi ALK dương tính tiến triển tại chỗ hoặc di căn được điều trị bằng một phác đồ dựa trên bạch kim trước đó được phân ngẫu nhiên để uống Crizotinib 250 mg hai lần mỗi ngày hoặc hóa trị với pemetrexed tĩnh mạch (500 mg/m²) hoặc docetaxel (75 mg/m²) 3 tuần một lần. Là một phần của phân tích riêng biệt, bệnh nhân trong nhóm hóa trị có tiến triển của bệnh được phép chuyển sang Crizotinib.

Thời gian sống thêm trung bình không tiến triển khi điều trị Crizotinib (7,7 tháng) so với hóa trị (3,0 tháng). Tỷ lệ nguy cơ tiến triển hoặc tử vong với Crizotinib là 0,49 (khoảng tin cậy 95% [CI], 0,37-0,64; P <0,001) và tỷ lệ đáp ứng ở nhóm Crizotinib (65%) cao hơn so với nhóm hóa trị (20%) ( P <0,001). Tỷ lệ sống sót nhìn chung tương tự nhau ở hai nhóm. 

Tháng 3 năm 2016, FDA đã mở rộng việc sử dụng Crizotinib cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có khối u chứa đột biến gen ROS-1. Kết quả nghiên cứu cho thấy Crizotinib thể hiện hoạt tính kháng u rõ rệt trong quần thể này với tỷ lệ phản ứng khách quan là 66% theo đánh giá X quang độc lập. Thời gian phản hồi trung bình là 18,3 tháng. 

Brigatinib

Brigatinib (Alunbrig) được phê duyệt vào tháng 4 năm 2017 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dương tính với ALK ở những bệnh nhân tiến triển hoặc không dung nạp với Crizotinib. Sự chấp thuận dựa trên thử nghiệm lâm sàng ALTA không so sánh, nhãn mở, đa trung tâm. Sau thời gian theo dõi trung bình 8 tháng, thời gian đáp ứng trung bình là 13,8 tháng ở những bệnh nhân ngẫu nhiên nhận Brigatinib với liều uống 90 mg một lần mỗi ngày (n = 112) hoặc 180 mg một lần mỗi ngày sau khi điều trị 7 ngày dùng 90 mg x 1 lần/ngày (n = 110). 

Ceritinib

Ceritinib là một chất ức chế ALK, đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng từ FDA vào năm 2014 cho những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn tiến triển dương tính với ALK hoặc những người không dung nạp Crizotinib dựa trên một ủy ban đánh giá độc lập (BIRC) đã đánh giá ORR là 44% trong số 163 bệnh nhân trong một thử nghiệm một nhóm. Một nghiên cứu giai đoạn phát hiện ra rằng Ceritinib với liều 400 mg mỗi ngày mang lại tỷ lệ đáp ứng là 58% với thời gian sống thêm trung bình không tiến triển là 7 tháng. Độc tính giới hạn liều bao gồm tiêu chảy, nôn mửa, mất nước, tăng nồng độ aminotransferase và giảm phosphate huyết. Trong nghiên cứu này, Ceritinib có hiệu quả đối với cả những bệnh nhân không dùng Crizotinib và những người có sự tiến triển của khối u với Crizotinib. 

Tháng 5 năm 2017, Ceritinib đã được cấp phép thường xuyên cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có khối u dương tính với ALK được phát hiện bằng một xét nghiệm được FDA chấp thuận. Sự chấp thuận này cũng bao gồm việc sử dụng như phương pháp điều trị đầu tiên. Sự chấp thuận dựa trên dữ liệu từ ASCEND-4, một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, có đối chứng tích cực, được tiến hành trên những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK chưa được điều trị. Tất cả các bệnh nhân được yêu cầu có bằng chứng về sự sắp xếp lại ALK được xác định bởi xét nghiệm VENTANA ALK (D5F3) được thực hiện thông qua xét nghiệm trong phòng thí nghiệm trung tâm.

ASCEND-4 chọn ngẫu nhiên 376 bệnh nhân (1: 1) nhận Ceritinib (n = 189) 750 mg, uống một lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc hóa trị doublet platinum-pemetrexed (n = 187). Bệnh nhân trong nhóm hóa trị nhận được pemetrexed (500 mg/m ²) với cisplatin (75 mg/m ²) hoặc carboplatin (AUC 5-6) vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày trong tối đa 4 chu kỳ, sau đó là điều trị duy trì bằng pemetrexed. Kết quả cho thấy PFS được cải thiện do BIRC đánh giá, với tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0,55 (P <0,0001). PFS trung bình ước tính là 16,6 tháng ở nhóm Ceritinib và 8,1 tháng ở nhóm hóa trị. ORR được xác nhận, lần lượt là 73% và 27% ở nhóm Ceritinib và hóa trị liệu. Thời gian đáp ứng trung bình ước tính lần lượt là 23,9 tháng và 11,1 tháng đối với nhóm Ceritinib và hóa trị liệu. Dữ liệu tổng thể về tỷ lệ sống còn chưa hoàn thiện. 

Trong thử nghiệm ASCEND-8, 137 bệnh nhân nhận Ceritinib 450 mg hoặc 600 mg mỗi ngày với thức ăn (~ 100-500 calo và 1,5-15 gam chất béo) hoặc 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong hệ thống tiếp xúc với Ceritinib (AUC) ở trạng thái ổn định đối với nhóm 450 mg với nhóm thực phẩm so với nhóm được nhịn ăn 750 mg. AUC ở trạng thái ổn định tăng 24% và nồng độ đỉnh trong huyết tương tăng 25% ở nhóm thức ăn 600 mg so với nhóm được nhịn ăn 750 mg.

Alectinib

Tháng 11 năm 2017, FDA đã phê duyệt Alectinib (Alecensa), một TKI nhắm mục tiêu ALK và RET, để điều trị tuyến đầu cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dương tính ALK. Ngoài việc cấp chỉ định mới này, FDA cũng chuyển đổi chỉ định của Alectinib cho những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK đã tiến triển trên Crizotinib từ phê duyệt nhanh sang phê duyệt hoàn toàn. Alectinib được chỉ định cho ALK dương tính, ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển trên Crizotinib hoặc những người không dung nạp với Crizotinib.

Sự chấp thuận chủ yếu dựa trên những phát hiện từ nghiên cứu ALEX giai đoạn III. Trong thử nghiệm, những bệnh nhân chưa từng điều trị được phân ngẫu nhiên vào Alectinib 600 mg PO BID hoặc Crizotinib 250 mg PO BID. PFS trung bình, được xác định bởi một ủy ban đánh giá độc lập, là 25,7 tháng ở nhóm Alectinib so với 10,4 tháng ở nhóm Crizotinib. ORR với Alectinib là 79% so với 72% với Crizotinib. Tỷ lệ phản hồi hoàn toàn lần lượt là 13% so với 6% và tỷ lệ phản hồi từng phần là 66% ở cả hai nhóm. 82% bệnh nhân dùng Alectinib có thời gian đáp ứng ≥6 tháng, với 64% và 37% có thời gian đáp ứng tương ứng là ≥12 tháng và ≥18 tháng. Tỷ lệ tương ứng trong nhóm Crizotinib là 57%, 36% và 14%. 

Một nghiên cứu giai đoạn III riêng biệt, thử nghiệm J-ALEX giai đoạn III của Nhật Bản, cũng chứng minh lợi ích của Crizotinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen ALK -positive. Ở J-ALEX, 207 bệnh nhân Nhật Bản mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có ALK dương tính tiến triển hoặc tái phát, những người chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế ALK được phân ngẫu nhiên với Alectinib 300 mg PO BID hoặc 250 mg Crizotinib 250 mg PO BID. PFS trung bình là 25,9 tháng ở nhóm Alectinib so với 10,2 tháng ở nhóm Crizotinib. Alectinib làm giảm 81% nguy cơ tiến triển ở thần kinh trung ương ở những bệnh nhân không có di căn não lúc ban đầu và 49% ở những bệnh nhân có di căn não lúc ban đầu. 

Lorlatinib

Lorlatinib (Lorbrena) được phê duyệt vào tháng 3 năm 2021 cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có ALK dương tính. Trước đó, nó đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng vào năm 2018 để điều trị dòng thứ hai hoặc thứ ba đối với bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dương tính với ALK. 

Sự chấp thuận dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu CROWN, một thử nghiệm pha 3, đa trung tâm, nhãn mở, có đối chứng tích cực đánh giá 296 bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dương tính với ALK, những người chưa được điều trị toàn thân trước đó cho bệnh di căn. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận Lorlatinib (n = 149) hoặc Crizotinib (n = 147). PFS trung bình không ước tính được ở nhóm Lorlatinib và là 9,3 tháng (KTC 95%: 7,6, 11,1) đối với những người được điều trị bằng Crizotinib. Dữ liệu tổng thể về tỷ lệ sống còn chưa hoàn thiện trong phân tích PFS. ORR nội sọ là 82% ở nhánh Lorlatinib và 23% ở nhánh Crizotinib với các đáp ứng nội sọ kéo dài ít nhất 12 tháng ở 79% ở nhánh Lorlatinib và 0% ở nhánh Crizotinib./.