Zipalertinib

Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)

đột biến gen EGFR chèn exon 20 (ex20in)

 

        Tháng 1 năm 2022, FDA đã cấp phép chỉ định liệu pháp đột phá cho Zipalertinib để điều trị cho những bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến EGFR chèn exon 20 (ex20ins) và đã từng được hóa trị liệu bằng platinum trước đó, dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu giai đoạn 1/2a (NCT04036682).

Việc xác định các phân nhóm phân tử độc đáo của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) ẩn chứa những điểm yếu điều trị riêng biệt đã dẫn đến sự thay đổi mô hình trong việc quản lý căn bệnh này. Vượt ra ngoài các phương pháp tiếp cận theo kinh nghiệm, áp dụng cho tất cả mọi người, tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại bao gồm tính không đồng nhất của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) và việc cung cấp các liệu pháp nhắm mục tiêu được phát triển hợp lý cho các phân nhóm ung thư phổi được xác định về mặt bộ gen. Hiệu quả của thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR nhạy cảm. EGFR TKI hiện là tiêu chuẩn chăm sóc được chấp nhận trên toàn cầu cho phân nhóm quan trọng này của ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Tuy nhiên, người ta sớm nhận ra rằng có tính không đồng nhất đáng kể ngay cả trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR. Mặc dù ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến "cổ điển", chẳng hạn như xóa đoạn ở exon 19 và đột biến L858R ở exon 21, đáp ứng tốt với EGFR TKI, đột biến chèn exon 20 (ex20in), xảy ra ở khoảng 4%-10% bệnh nhân, không đáp ứng tốt. Liệu pháp điều trị đầu tay cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến chèn exon 20 (ex20ins) vẫn là hóa trị liệu dựa trên platinum. Trong bối cảnh bệnh kháng hóa trị, Amivantamab và Mobocertinib là hai tác nhân mới được chấp thuận có hoạt tính đặc hiệu chống lại đột biến chèn exon 20 (ex20ins). Cả hai tác nhân này đều được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận dựa trên các thử nghiệm lâm sàng chứng minh tỷ lệ đáp ứng trong khoảng 28% - 40%. Mặc dù có hiệu quả, nhưng sự nhiệt tình trong cộng đồng đã giảm bớt do hồ sơ độc tính khó chịu của chúng. Mobocertinib, một chất ức chế EGFR không hồi phục có khả dụng sinh học qua đường uống có liên quan đến phát ban và tiêu chảy đáng kể; Amivantamab, một kháng thể đặc hiệu cả hai gen EGFR/MET, cần dùng đường tĩnh mạch với các phản ứng liên quan đến truyền dịch thường xảy ra, ít nhất là với liều đầu tiên và phát ban. Có một nhu cầu cấp thiết là phải phát triển các loại thuốc mới có cửa sổ điều trị rộng.

	Exon 18	Exon 19	Exon 20	Exon 21
Codon	688 - 728	729 - 761	762 - 823	824 - 875
		C-Helix 753 - 766
	G719X	Exon 19 deletions	Exon 20 insertion mutations	L858R
	E709X			L861Q
FDA approved indications	Afatinib	Osimertinib	Amivantamab	Osimertinib
			Mobocertinib
Under development			Zipalertinib
			Sunvozertinib
			Poziotinib
			Osimertinib + Others

        Hình 1. Các đột biến EGFR tập trung ở các exon 18 - exon 21 mã hóa miền tyrosine kinase, với các liệu pháp hiện đang được chấp thuận và đang được phát triển, trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR.

        Piotrowska và cộng sự báo cáo về kết quả từ thử nghiệm giai đoạn I/II của Zipalertinib, một chất ức chế tyrosine kinase chọn lọc dạng uống có hoạt tính đặc hiệu chống lại đột biến chèn exon 20 của EGFR. Mặc dù đã quan sát thấy hiệu quả khả quan với tỷ lệ đáp ứng khoảng 38,4%, nhưng vẫn chưa rõ liệu đây có phải là lợi thế gia tăng có ý nghĩa so với các tác nhân khác đã được chấp thuận và đang được phát triển trong lĩnh vực này hay không.

Piotrowska và cộng sự cố gắng lấp đầy khoảng trống đó bằng kết quả từ nghiên cứu giai đoạn I/II về Zipalertinib, một TKI EGFR đường uống không hồi phục ở những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tái phát hoặc di căn có đột biến chèn exon 20 (ex20in). Trong các mô hình tiền lâm sàng, Zipalertinib đã chứng minh khả năng ức chế chọn lọc EGFR ex20in, với hoạt tính tối thiểu chống lại EGFR kiểu hoang dã hoặc thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người, khiến nó trở thành một tác nhân hấp dẫn để tối đa hóa hiệu quả điều trị trong khi giảm thiểu phát ban và tiêu chảy đi kèm với việc ức chế EGFR kiểu hoang dã. Nghiên cứu này bao gồm 73 bệnh nhân được ghi danh trên toàn thế giới trong khoảng thời gian 2 năm và được điều trị ở năm mức liều. Trong nhóm bệnh nhân được điều trị trước đó rất nhiều này, những người đã nhận được trung bình 2 liệu pháp toàn thân trước đó, các phản ứng khách quan đã được quan sát thấy ở tất cả các mức liều, với các phản ứng một phần được xác nhận thấy ở 38,4% bệnh nhân và 41% những người được điều trị ở liều 100 mg uống hai lần một ngày.

Zipalertinib có tiềm năng trở thành thuốc được ưu tiên lựa chọn cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tái phát hoặc di căn có đột biến chèn exon 20 (ex20in) ?

Để trả lời câu hỏi này, trước tiên chúng ta phải so sánh hoạt động của Zipalertinib với các loại thuốc khác trong lĩnh vực này. Thật không may, không có thử nghiệm lâm sàng đối đầu ngẫu nhiên nào để trả lời câu hỏi này. Mặc dù hiện tại chúng tôi có hai loại thuốc được FDA chấp thuận (Amivantamab và Mobocertinib), một số loại thuốc khác đang được đánh giá tích cực trong các thử nghiệm lâm sàng. So sánh hiệu quả giữa các thử nghiệm cho thấy kết quả tương đương, với tỷ lệ đáp ứng khoảng 30% - 40% và PFS trung bình trong khoảng 7-10 tháng.

Trong trường hợp không có lợi thế rõ ràng về hiệu quả, như trường hợp ở đây, các TKI mới vẫn có thể tự phân biệt bằng hồ sơ dung nạp được cải thiện, hoạt động nội sọ hoặc cả hai. Zipalertinib tự phân biệt là một loại thuốc có khả năng dung nạp tốt hơn trong thử nghiệm này, việc sử dụng thuốc này có liên quan đến tỷ lệ thấp hơn các độc tính trung gian EGFR loại hoang dã, cấp độ cao như phát ban và tiêu chảy, với tỷ lệ ngừng điều trị thấp. Tỷ lệ chung của tiêu chảy cấp độ 1 - 2 với Zipalertinib dường như thấp hơn nhiều so với các TKI khác trong lĩnh vực này như Mobocertinib, Poziotinib, Sunvozertinib và Osimertinib. Phát ban thường được quan sát thấy, với tỷ lệ là 80%, mặc dù không có trường hợp phát ban cấp độ 3 nào ở mức liều 100 mg hoặc thấp hơn. Mặc dù hồ sơ độc tính được báo cáo là có thể dung nạp được, chúng tôi phải nhấn mạnh đến sự liên quan về mặt lâm sàng của độc tính cấp độ 2 mãn tính, có thể gây tàn tật cho bệnh nhân trong thời gian dài. Tối ưu hóa liều lượng phải xem xét tác động lâu dài của các độc tính mức độ thấp này trong bối cảnh các tác nhân mục tiêu không tồn tại trên cùng một đường cong đáp ứng liều lượng như liệu pháp gây độc tế bào. Điều quan trọng cần lưu ý là hầu hết bệnh nhân trong thử nghiệm này đã được điều trị miễn dịch trước đó, với 30% được điều trị là phác đồ trước gần đây nhất. Trên cơ sở kiến thức đang phát triển của chúng tôi về các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch khi sử dụng TKI trong bối cảnh sau liệu pháp miễn dịch, việc quy kết các tác dụng phụ vẫn chưa rõ ràng. Các báo cáo trong tương lai về các thử nghiệm lâm sàng với TKI sau liệu pháp miễn dịch nên cố gắng báo cáo độc tính theo liệu pháp trước đó đã nhận được vì kiến thức về những điều này sẽ rất quan trọng để xác định các chiến lược, trình tự thích hợp nhằm tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính.

Tương tự như đột biến EGFR cổ điển, việc quản lý di căn não (CNS) ở những bệnh nhân có đột biến chèn exon 20 là một nhu cầu quan trọng chưa được đáp ứng. Hoạt động nội sọ có ý nghĩa lâm sàng vẫn chưa được quan sát thấy với các tác nhân khác trong không gian này. Việc sử dụng Zipaleritinib, mặc dù chưa được thử nghiệm chính thức, đã dẫn đến phản ứng nội sọ ở 2 bệnh nhân. Mặc dù tất cả bệnh nhân trong thử nghiệm đã được điều trị di căn não (CNS) ổn định trước đó tại thời điểm ghi danh, việc chứng minh hoạt động di căn não (CNS) trong các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai, bao gồm cả ở các phân nhóm bệnh nhân có di căn nội sọ đang hoạt động và chưa được điều trị sẽ mang lại một lợi thế độc đáo và đáng kể. Ngoài ra, mặc dù số lượng còn nhỏ, nhưng hoạt động của tác nhân này sau khi tiến triển trên các TKI EGFR khác, bao gồm Mobocertinib và Poziotinib, là đáng khích lệ và cần được khám phá thêm.

Khi suy ngẫm về những tiến bộ mà chúng ta đã đạt được trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho các phân nhóm không phổ biến của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), chúng ta không nên bỏ qua những tiến bộ trong thiết kế thử nghiệm lâm sàng được minh họa bằng nghiên cứu này. Bằng cách áp dụng thiết kế tăng tốc thay vì thiết kế 3 + 3 truyền thống, các nhà nghiên cứu đã có thể dự đoán độc tính và hiệu quả trong khi giảm thiểu số lượng bệnh nhân được điều trị ở liều không hiệu quả. Sau đó, cho phép mở rộng trong mỗi nhóm với phương pháp tiếp cận hai giai đoạn Simon, các nhà nghiên cứu đã thu được rất nhiều dữ liệu ở mỗi mức liều trong khi vẫn tiến tới liều cao hơn. Cho phép bệnh nhân đăng ký tham gia thử nghiệm này mà không cần chờ xác nhận trung tâm về EGFR ex20in là một ví dụ đáng chú ý về phương pháp tiếp cận lấy bệnh nhân làm trung tâm để cải thiện khả năng tiếp cận sớm với một tác nhân điều trị đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, hiểu rằng dữ liệu thử nghiệm lâm sàng bị hạn chế về khả năng khái quát hóa và khả năng áp dụng cho nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau, đặc biệt là trong bối cảnh đột biến hiếm ít gặp, chúng ta phải tiếp tục tăng cường kinh nghiệm của mình bằng cách sử dụng bằng chứng thực tế sau khi các loại thuốc này được đưa vào thực hành lâm sàng thường quy.

Mặc dù nghiên cứu này giới thiệu một lựa chọn tiềm năng mới cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chèn exon 20 (ex20ins), nhưng điều quan trọng là phải nhận ra rằng thách thức vẫn còn ở việc xác định chính xác bệnh nhân. Có một số rào cản trong xét nghiệm dấu ấn sinh học ngăn cản khả năng cung cấp liệu pháp cá nhân hóa của chúng tôi. Một nghiên cứu thực tế sử dụng cơ sở dữ liệu bộ gen để phân tích khả năng của phản ứng chuỗi polymerase (PCR) và giải trình tự gen thế hệ tiếp theo (NGS) trong việc xác định toàn diện các đột biến chèn exon 20 (ex20ins) đã tiết lộ rằng các phương pháp PCR có thể bỏ sót khoảng một nửa số biến đổi này. Với sự sẵn có của các lựa chọn điều trị mới hơn nhắm vào đột biến chèn exon 20 (ex20ins) và hiểu biết về sự đa dạng và tính không đồng nhất đáng kể trong các đột biến ex20ins, rõ ràng là cần phải có xét nghiệm giải trình tự gen (NGS) phổ rộng. Trong tương lai, các nhóm dựa trên cấu trúc, chức năng so với các nhóm dựa trên exon có thể dự đoán độ nhạy thuốc và kết quả của bệnh nhân cao hơn và nên được đưa vào báo cáo của tất cả các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

Tóm lại, Zipalertinib tự khẳng định mình là một loại thuốc có khả năng dung nạp tốt với khả năng ức chế EGFR kiểu hoang dã giảm và hoạt động của di căn não (CNS) được cải thiện. Trong bối cảnh cạnh tranh, những dữ liệu lâm sàng ban đầu này có vẻ đầy hứa hẹn; tuy nhiên, có nhiều tác nhân tương tự khác trong các thử nghiệm lâm sàng đang hoạt động. Theo thời gian, một loại thuốc có thể nổi lên như một lựa chọn ưu tiên rõ ràng, hy vọng là dựa trên sự kết hợp giữa hiệu quả và khả năng dung nạp. Tuy nhiên, với tất cả những yếu tố khác đều như nhau, dựa trên bối cảnh phát triển thuốc gần đây, sẽ là ngây thơ khi mong đợi một tác nhân mới xuất hiện với mức giá thấp hơn. Trong khi một thị trường cạnh tranh có thể giảm giá và cải thiện khả năng tiếp cận, chúng ta vẫn chưa chứng kiến điều đó. Rất có thể chúng ta sẽ phải lựa chọn giữa một số tác nhân, tất cả đều có hoạt động tương đương. Mỗi loại thuốc có một thuộc tính riêng dựa trên đặc tính của thuốc hoặc có lẽ chỉ là một hiện tượng của thiết kế thử nghiệm và hoàn cảnh, tương tự như kinh nghiệm của chúng tôi với thuốc ức chế PD(L) hoặc RET TKI chẳng hạn. Các mô hình kê đơn sẽ bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi sở thích, nhận thức và sự thoải mái của bác sĩ và bệnh nhân, tất cả đều dễ bị ảnh hưởng bởi tác động bên ngoài. Chúng ta nói rằng có nhiều lựa chọn là tốt, nhưng liệu nhiều lựa chọn hơn có thực sự cải thiện việc chăm sóc không? Khi có nhiều loại thuốc hơn cho nhóm bệnh nhân hiếm hoi này, chúng ta nên cố gắng tập trung vào sự đổi mới để đạt được hiệu quả, chi phí và quan trọng nhất là khả năng tiếp cận thuốc mới trên toàn cầu./.

        Zipalertinib có vẻ an toàn và hiệu quả trong điều trị cho những bệnh nhân đã được điều trị trước đó mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến chèn exon 20 EGFR tiến triển trong hoặc sau khi dùng Amivantamab (Rybrevant)

Tài liệu tham khảo

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.00958

 

 

Nhà thuốc Anh Chính

Để mọi bệnh nhân được dùng đúng thuốc với giá thành tốt Ths, Bs: LÊ VĂN CHÍNH Liên hệ SĐT:  0936.297.258  Đảm bảo tư vấn tận tình, hàng chính hãng với giá tốt nhất!  Chúng tôi cung ứng thuốc toàn quốc!  Lào Cai, Yên Bái, Điện Biên, Hòa Bình, Lai Châu, Hà Giang, Cao Bằng, Bắc Kạn, Lạng Sơn, Tuyên Quang, Thái Nguyên, Phú Thọ, Bắc Giang, Quảng Ninh, Bắc Ninh, Hà Nam, Hải Dương, Hưng Yên, Hải Phòng, Nam Định, Ninh Bình, Thái Bình, Vĩnh Phúc. Thanh Hóa, Nghệ An, Quảng Bình, Quảng Trị, Thừa Thiên Huế, Đà Nẵng, Quảng Nam, Quảng Ngãi, Bình Định, Phú Yên, Khánh Hòa, Ninh Thuận, Bình Thuận, Kon Tum, Gia Lai, Đắc Lắk, Đắc Nông, Lâm Đồng. Đồng Nai, Bà Rịa - Vũng Tàu, Bình Dương, Bình Phước, Tây Ninh, Cần Thơ, Long An, Tiền Giang, Bến Tre, Vĩnh Long, Trà Vinh, Đồng Tháp, An Giang, Kiên Giang, Hậu Giang, Sóc Trăng, Bạc Liêu, Cà Mau. Thuốc có sẵn tại Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh. Tại các tỉnh và thành phố khác, giao hàng chuyển phát nhanh qua đường bưu điện.