Đột biến gen NTRK dương tính

FDA chấp thuận Entrectinib cho khối u rắn có gen NTRK dương tính;

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen ROS-1

          Ngày 15 tháng 8 năm 2019, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) đã phê duyệt Entrectinib (ROZLYTREK, Genentech Inc.) cho người lớn và bệnh nhi từ 12 tuổi trở lên có khối u rắn có kết hợp gen kinase thụ thể tyrosine (NTRK) không có chất dinh dưỡng thần kinh. Một đột biến kháng thuốc mắc phải đã biết, đang di căn hoặc nơi mà phẫu thuật cắt bỏ có khả năng dẫn đến bệnh tật nặng và đã tiến triển sau khi điều trị hoặc không có liệu pháp tiêu chuẩn thỏa đáng.

          FDA cũng đã phê duyệt Entrectinib cho người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có khối u dương tính với ROS1.

          Hiệu quả trong các khối u dương tính với NTRK đã được khảo sát ở 54 bệnh nhân người lớn được dùng Entrectinib với các liều lượng và lịch trình khác nhau trong một trong ba thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, một nhánh,: ALKA, STARTRK-1 (NCT02097810) và STARTRK-2 (NCT02568267); 94% nhận được Entrectinib 600 mg uống một lần mỗi ngày. Việc xác định tình trạng dung hợp gen NTRK dương tính được xác định trong các phòng thí nghiệm địa phương hoặc phòng thí nghiệm trung tâm bằng các xét nghiệm dựa trên axit nucleic trước khi tham gia nghiên cứu.

          Trong số 54 bệnh nhân người lớn, tỷ lệ đáp ứng chung được xác định bởi tổng quan độc lập là 57% (KTC 95%: 43, 71). Thời gian đáp ứng là 6 tháng hoặc lâu hơn đối với 68% bệnh nhân và 12 tháng hoặc lâu hơn đối với 45% bệnh nhân. Các bệnh ung thư phổ biến nhất là sarcoma, Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư biểu mô tuyến tiết chất tương tự tuyến vú, vú, tuyến giáp và đại trực tràng.

          Hiệu quả trong Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dương tính với ROS1 đã được khảo sát ở 51 bệnh nhân người lớn dùng Entrectinib với liều lượng và lịch trình khác nhau trong ba thử nghiệm giống nhau; 90% nhận được Entrectinib 600 mg uống một lần mỗi ngày. Tỷ lệ đáp ứng chung là 78% (KTC 95%: 65, 89) và thời gian đáp ứng là 12 tháng hoặc lâu hơn đối với 55% bệnh nhân. 

          Các phản ứng có hại nghiêm trọng nhất đối với Entrectinib là suy tim sung huyết, ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, gãy xương, nhiễm độc gan, tăng acid uric máu, kéo dài khoảng QT và rối loạn thị lực. Các phản ứng có hại thường gặp nhất ở ít nhất 20% bệnh nhân là mệt mỏi, táo bón, rối loạn tiêu hóa, phù, chóng mặt, tiêu chảy, buồn nôn, rối loạn cảm giác, khó thở, đau cơ, suy giảm nhận thức, tăng cân, ho, nôn, sốt, đau khớp và rối loạn thị lực .

          Liều khuyến cáo Entrectinib cho người lớn có khối u rắn kết hợp dương tính với gen NTRK hoặc với Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1 là 600 mg, uống một lần mỗi ngày. Đối với bệnh nhi ≥ 12 tuổi có khối u rắn kết hợp dương tính với gen NTRK, thông tin kê đơn cung cấp các khuyến nghị về liều lượng dựa trên diện tích bề mặt cơ thể.

FDA chấp thuận Larotrectinib cho các khối u rắn có gen NTRK dương tính

          Ngày 26 tháng 11 năm 2018, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Larotrectinib (VITRAKVI, Loxo Oncology Inc. và Bayer) cho bệnh nhân người lớn và trẻ em có khối u rắn có dung hợp gen NTRK dương tính, đột biến kháng thuốc, di căn hoặc phẫu thuật cắt bỏ có khả năng dẫn đến bệnh tật nghiêm trọng và những người không có phương pháp điều trị thay thế thỏa đáng hoặc ung thư đã tiến triển sau khi điều trị.

          Đây là sự chấp thuận thứ hai của FDA cho việc điều trị ung thư.

          Sự chấp thuận dựa trên dữ liệu từ ba thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở, một nhánh: LOXO-TRK-14001 (NCT02122913), SCOUT (NCT02637687) và NAVIGATE (NCT02576431). Việc xác định tình trạng dung hợp gen NTRK dương tính được xác định tiền cứu trong các phòng thí nghiệm địa phương bằng cách sử dụng giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH). Hợp nhất gen NTRK được suy ra ở ba bệnh nhi mắc bệnh u xơ ở trẻ sơ sinh có chuyển vị ETV6 được ghi nhận bởi FISH. Các thước đo kết quả hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và thời gian đáp ứng, được xác định bởi một ủy ban đánh giá độc lập bị mù theo RECIST 1.1.

          Hiệu quả được đánh giá ở 55 bệnh nhân đầu tiên có khối u rắn không thể cắt bỏ hoặc di căn có chứa hợp nhất gen NTRK được ghi danh trong ba thử nghiệm. Tất cả các bệnh nhân được yêu cầu phải tiến triển sau liệu pháp toàn thân cho bệnh của họ, nếu có, hoặc sẽ phải phẫu thuật với tỷ lệ mắc bệnh đáng kể đối với bệnh tiến triển tại chỗ. 12 bệnh nhân dưới 18 tuổi. Có tổng cộng 12 loại ung thư, trong đó phổ biến nhất là u tuyến nước bọt (22%), sarcoma mô mềm (20%), u xơ ở trẻ sơ sinh (13%) và ung thư tuyến giáp (9%).

          ORR là 75% (KTC 95%: 61%, 85%), bao gồm 22% câu trả lời hoàn chỉnh và 53% câu trả lời một phần. Tại thời điểm khóa cơ sở dữ liệu, chưa đạt đến thời gian phản hồi trung bình. Thời gian đáp ứng là 6 tháng hoặc lâu hơn đối với 73%, 9 tháng hoặc lâu hơn đối với 63%, và 12 tháng hoặc lâu hơn đối với 39% bệnh nhân. 

          Tính an toàn của Larotrectinib đã được đánh giá trên 176 bệnh nhân tham gia trong ba thử nghiệm lâm sàng, bao gồm 44 bệnh nhân trẻ em. Các phản ứng có hại thường gặp nhất (≥20%) với Larotrectinib là mệt mỏi, buồn nôn, chóng mặt, nôn, tăng AST, ho, tăng ALT, táo bón và tiêu chảy.

          Liều Larotrectinib được khuyến cáo là 100 mg uống hai lần mỗi ngày cho người lớn và 100 mg / m2 uống hai lần mỗi ngày (tối đa 100 mg mỗi liều) cho bệnh nhi.

FDA chấp thuận Repotrectinib cho khối u rắn NTRK;

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen ROS-1

          FDA đã cấp phép chỉ định liệu pháp đột phá đối với Repotrectinib như một lựa chọn điều trị tiềm năng cho những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển chứa hợp nhất gen NTRK, những người đã tiến triển sau khi điều trị với 1 hoặc 2 TRK TKI trước đó, có hoặc không có hóa trị liệu trước đó và những người không có các phương án thay thế thỏa đáng.

          FDA đã cấp phép chỉ định liệu pháp đột phá đối với Repotrectinib như một lựa chọn điều trị tiềm năng cho những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển chứa hợp nhất gen NTRK, những người đã tiến triển sau khi điều trị với 1 hoặc 2 TRK TKI trước đó, có hoặc không có hóa trị liệu trước đó và những người không có các phương án thay thế thỏa đáng. 

          Repotrectinib là TKI nhỏ, macro vòng của ROS1, TRK và ALK. Tác nhân này được phát triển để liên kết hiệu quả với cấu trúc kinase hoạt động và tránh sự can thiệp của steric từ một số đột biến kháng thuốc trên lâm sàng. Cấu trúc nhỏ gọn và cứng chắc của tác nhân được giả thuyết là cho phép liên kết sâu hơn trong túi liên kết ATP của kinase và phá vỡ tiềm năng của suy luận steric được biết là dẫn đến khả năng chống lại các chất ức chế kinase lớn hơn.

          Repotrectinib đã được chỉ định liệu pháp đột phá để sử dụng cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dương tính với ROS1 chưa từng mắc TKI. Dữ liệu từ thử nghiệm TRIDENT-1 giai đoạn 1/2 (NCT03093116)

cho thấy tác nhân này đã gợi ra những phản ứng khách quan đáng khích lệ với khả năng dung nạp chấp nhận được ở nhóm bệnh nhân này. 

          Tổng cộng 15 bệnh nhân đã được ghi danh vào phần giai đoạn 2 của thử nghiệm và dữ liệu từ phân tích hiệu quả sơ bộ đã chứng minh rằng Repotrectinib đã tạo ra tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận trên mỗi đánh giá của bác sĩ là 93% (KTC 95%, 68% -100%). Trong tổng số 22 bệnh nhân được gộp từ các phần giai đoạn 1 và giai đoạn 2 của thử nghiệm, tác nhân đã dẫn đến ORR được xác nhận là 91% (KTC 95%, 71% -99%).

         Tại thời điểm cắt dữ liệu vào ngày 31/12/2020, bản cập nhật sơ bộ về hiệu quả tạm thời cho thử nghiệm bao gồm 22 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1.

         Trong số 15 bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn 2 của nghiên cứu, 1 bệnh nhân không đáp ứng tiếp tục được điều trị bằng Repotrectinib và bệnh ổn định; bệnh nhân này cũng giảm được 13% khối u. Ngoài ra, 1 trong số 14 bệnh nhân đã đạt được đáp ứng một phần (PR) với điều trị tại thời điểm giới hạn dữ liệu đã chuyển đổi thành đáp ứng hoàn toàn đã được xác nhận.

          Thời gian đáp ứng với Repotrectinib dao động từ 1,3+ tháng đến 7,4+ tháng và thời gian điều trị dao động từ 3,7+ tháng đến 10,9+ tháng. 14 trong số 15 bệnh nhân tiếp tục nhận được tác nhân. Kể từ ngày kết thúc dữ liệu, 1 bệnh nhân khác (không bao gồm trong ORR đã xác nhận) có PR chưa được xác nhận, tiếp tục nhận được Repotrectinib và đang chờ quét xác nhận.

         Ngày 10 tháng 7 năm 2020, dữ liệu ở giai đoạn 2 đã chứng minh rằng trong tổng số 7 bệnh nhân, ORR được xác nhận với Repotrectinib là 86% (KTC 95%, 42% -100%).

         Tính an toàn của tác nhân được đánh giá trong tổng số 185 bệnh nhân từ cả hai giai đoạn của thử nghiệm và bản cập nhật sử dụng ngày giới hạn là ngày 30 tháng 10 năm 2020. Repotrectinib được ghi nhận là thường được dung nạp tốt trong cả hai phần của nghiên cứu, tác dụng ngoại ý nổi lên (TEAE) bao gồm chóng mặt (58%), khó tiêu (43%), táo bón (32%), khó thở (31%), mệt mỏi (27%), dị cảm (25%), thiếu máu (22%), buồn nôn (20%) và yếu cơ (16%).

4 trường hợp chóng mặt cấp độ 3 (2%) đã được báo cáo với Repotrectinib, mặc dù không có trường hợp nào trong số này dẫn đến việc ngừng sử dụng thuốc. Việc thay đổi liều lượng do độc tính là không thường xuyên. 18% bệnh nhân trải qua TEAE dẫn đến giảm liều và 9% gặp độc tính dẫn đến ngừng sử dụng.

          Đáng chú ý, phần lớn các AE liên quan đến điều trị (TRAE) gặp phải với Repotrectinib ở mức độ nghiêm trọng cấp 1 hoặc 2. Không có TRAE cấp 4 hoặc 5 nào được quan sát thấy.