Ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen ALK

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

có đột biến gen ALK

 

 

             Việc xác định các đột biến gen di truyền trong ung thư phổi đã báo trước một kỷ nguyên mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Đặc biệt, các đột biến trình điều khiển gây ung thư ở EGFR, kinase lympho anaplactic

(ALK), ret proto-oncogene (RET), gen sinh ung thư c-ros 1 và thụ thể tyrosine kinase (ROS1) đã được xác định trong các nghiên cứu cơ bản và lâm sàng. Các cấu hình đột biến gen sinh ung thư này phân loại ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đặc biệt là ung thư phổi dạng biểu mô tuyến và những bệnh nhân có các gen sinh ung thư này có thể được điều trị thành công bằng các thuốc nhắm mục tiêu/chất ức chế tyrosine kinase (TKI)/Thuốc đích.

Thuốc nhắm mục tiêu ALK (kinase lympho anaplastic) bằng cách sử dụng chất ức chế tyrosine kinase (TKI) đã cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen ALK. 

Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân tái phát khi điều trị bằng thuốc nhắm mục tiêu ALK trong vòng vài năm do tình trạng kháng thuốc mắc phải. 

 

 

         Một cơ chế gây ra kháng thuốc là đột biến thứ 2 trên gen ALK và đột biến đại diện là L1996M. Đặc biệt, đột biến ALK-G1202R trước dung môi là nguyên nhân phổ biến của việc kháng lại ALK-TKI thế hệ thứ nhất và thứ hai. Một mối quan tâm lớn khác liên quan đến thuốc nhắm mục tiêu ALK, là di căn đến hệ thần kinh trung ương (CNS), thường thấy ở những bệnh nhân tái phát sau liệu pháp thuốc nhắm mục tiêu ALK. Do đó, chất ức chế ALK thế hệ tiếp theo Lorlatinib (PF-06463922) đã được phát triển để ức chế các đột biến ALK kháng thuốc, bao gồm cả ALK-G1202R và qua được hàng rào máu não. Trong một thử nghiệm ở giai đoạn I và II, tính an toàn và hiệu quả của Lorlatinib đã được chứng minh ở những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK tiến triển, hầu hết trong số họ đã có di căn hệ thần kinh trung ương và đã được điều trị thuốc nhắm mục tiêu ALK trước đó. 

Ung thư phổi dương tính với ALK chiếm khoảng 5% số bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Sự sắp xếp lại ALK là một gen gây ung thư mạnh và lần đầu tiên được xác định trong NSCLC bởi Soda và cộng sự vào năm 2007. Có một số đối tác hợp nhất với ALK, bao gồm protein liên kết với vi ống da gai 4 (EML4), protein tương tác Huntingtin 1 (HIP1) và vùng quảng bá được chuyển vị trí (TPR), dẫn đến một hoạt động chuyển đổi mạnh mẽ trong NSCLC. Ví dụ: gen dung hợp ALK-EML4 lần đầu tiên được xác định bởi Soda và cộng sự và nó được sắp xếp cấu thành thông qua miền cuộn dây cuộn trong EML4 khu vực, dẫn đến việc kích hoạt tín hiệu xuôi dòng thông qua các con đường Ras / MAPK, PI3K / AKT và JAK / STAT, trong số những con đường khác. 

Thuốc nhắm mục tiêu ALK cho thấy hiệu quả chống khối u đáng kể trong các mô hình xenograft chuột được chuyển nạp với các tế bào NIH3T3 biểu hiện gen dung hợp ALK- EML4. Trong các cơ sở lâm sàng, nhắm mục tiêu ALK bằng cách sử dụng các chất ức chế tyrosine kinase (TKI), chẳng hạn như Crizotinib, Alectinib và Ceritinib đã chứng minh hiệu quả kháng u đáng kể và cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen ALK. Thật không may, bất chấp những kết quả đầy hứa hẹn này, hầu hết bệnh nhân đã tái phát khi điều trị TKI trong vòng vài năm do tình trạng kháng thuốc mắc phải. Có hai cơ chế đề kháng chính đối với các chất ức chế ALK: ALK trội hoặc ALK không chiếm ưu thế. Cơ chế đề kháng ưu thế ALK bao gồm đột biến thứ cấp và tăng số lượng bản sao trong gen ALK, trong khi cơ chế đề kháng không thuộc gen ALK.

Đối với kiểu cơ chế trước đây, đột biến phía trước dung môi ALK-G1202R được coi là nguyên nhân phổ biến của việc kháng lại liệu pháp ALK-TKI thế hệ thứ nhất và thứ hai.

Một mối quan tâm lớn khác là di căn đến hệ thống thần kinh trung ương (CNS). Một hạn chế của Crizotinib ức chế ALK thế hệ đầu tiên là tái phát trong não sau khi điều trị thường được báo cáo. Mặc dù các chất ức chế ALK thế hệ thứ hai Ceritinib và Alectinib đã chứng minh hiệu quả chống lại di căn não ở những bệnh nhân tái phát Crizotinib, những bệnh nhân này thường tái phát với sự tiến triển của thần kinh trung ương. Trong thử nghiệm giai đoạn I và II của Alectinib, tỷ lệ phản ứng thần kinh trung ương là 52%. 

Do đó, các chất ức chế ALK thế hệ tiếp theo, chẳng hạn như Brigatinib (AP26113) và Lorlatinib (PF-06463922) được thiết kế để ức chế các đột biến ALK kháng thuốc và thâm nhập qua hàng rào máu não.

 

 

Lorlatinib, được Pfizer phát triển để ức chế đặc biệt các đột biến ALK kháng TKI với khả năng thâm nhập não tối ưu. Một TKI macro vòng cạnh tranh ATP bằng miệng mới lạ, nhắm mục tiêu ALK cũng như ROS1, Lorlatinib đã nhận được Chỉ định Liệu pháp Đột phá từ Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào tháng 4 năm 2017. Theo dữ liệu được trình bày tại Hội nghị Thế giới lần thứ 18 về Ung thư Phổi (WCLC) ) vào tháng 10 năm 2017, tỷ lệ đáp ứng toàn thân và nội sọ (ORR) cao tương ứng là 62,4% và 54,9% trong bệnh nhân có ALK dương tính đã từng dùng thuốc ức chế ALK. Vì vậy, Lorlatinib đã thu hút nhiều sự chú ý vì hiệu quả chống khối u của nó đối với các tổn thương toàn thân và nội sọ.

Lorlatinib

Nó là chất ức chế cạnh tranh ATP của các kinase ALK và ROS1 tái tổ hợp, dẫn đến vô hiệu hóa ALK trong tế bào chất. 

Trong các xét nghiệm sinh hóa, Lorlatinib cho thấy Ki trung bình <0,07 nM đối với ALK kiểu hoang dã. Ngoài ra, giá trị Ki trung bình của Lorlatinib chống lại các đột biến kháng crizotinib như L1196M, G1269A, 1151Tins và F1174L thấp đến <0,1–0,9 nM. 

Trong một thử nghiệm về khả năng sống sót của tế bào so sánh Lorlatinib với Crizotinib, Ceritinib và Alectinib, Lorlatinib được chứng minh là chất ức chế mạnh nhất chống lại ALK kiểu hoang dã cũng như đột biến ALK kháng TKI bao gồm G1202R, tạo ra khả năng chống lại thế hệ thứ nhất và thứ hai Thuốc ức chế ALK. Hơn nữa, nồng độ ức chế trung bình 50 giá trị của Lorlatinib, Crizotinib, Ceritinib và Alectinib chống lại sự tăng sinh dòng tế bào BaF3 đột biến G1202R lần lượt là 80, 560, 309 và 595 nM, ngụ ý rằng chỉ Lorlatinib mới có thể ức chế đột biến ALK G1202R.

Hiệu quả của lorlatinib ở những bệnh nhân mắc bệnh NSCLC dương tính với ALK hoặc ROS1 đã được chứng minh

Nghiên cứu giai đoạn I và II

Các thử nghiệm giai đoạn I và II (NCT01970865) của Lorlatinib đã được bắt đầu để phân tích tính an toàn, dược động học, hiệu quả và kết quả của Lorlatinib ở những bệnh nhân NSCLC có ALK dương tính hoặc ROS1  dương tính.

Tại WCLC lần thứ 18 vào tháng 10 năm 2017, kết quả của thử nghiệm giai đoạn II (NCT01970865) của Lorlatinib đã được báo cáo trong sáu nhóm thuần tập mở rộng theo điều trị trước. Tổng cộng có 275 bệnh nhân dương tính với ALK hoặc ROS1 đã nhận được Lorlatinib với liều khuyến cáo Giai đoạn II là 100 mg một lần mỗi ngày. Trong bốn nhóm thuần tập bao gồm 197 bệnh nhân trước đó đã dùng thuốc ức chế ALK, ORR là 62,4% (dao động từ 33% đến 74%) và ORR nội sọ là 54,9% (dao động từ 39% đến 75%). Ngoài ra, 90% (27/30) bệnh nhân nhận Lorlatinib như một liệu pháp đầu tay có ORR được xác nhận. Lorlatinib sau đó đã được chỉ định liệu pháp đột phá cho những bệnh nhân mắc bệnh NSCLC tiến triển có ALK dương tính trước đây đã được điều trị bằng một hoặc nhiều chất ức chế ALK cũng như điều trị đầu tay đối với NSCLC dương tính với ALK. Kết quả lâm sàng từ các nghiên cứu giai đoạn II của Ceritinib, Alectinib, Brigatinib và Lorlatinib được sử dụng sau Crizotinib có hoặc không có hóa trị liệu.

Nghiên cứu Giai đoạn III

Nghiên cứu CROWN Giai đoạn III (NCT03052608) đã bắt đầu vào tháng 4 năm 2017 và ngày hoàn thành nghiên cứu chính ước tính là ngày 31 tháng 8 năm 2018. Nghiên cứu này là một thử nghiệm hai nhánh, ngẫu nhiên, mù đôi, nhãn mở với số lượng ước tính là 280 bệnh nhân. Mục đích của thử nghiệm là so sánh hiệu quả của Lorlatinib với Crizotinib như một phương pháp điều trị đầu tay ở những bệnh nhân mắc  NSCLC tiến triển có ALK dương tính với ALK. 

Lorlatinib đã cho thấy hiệu quả tuyệt vời ở những bệnh nhân đề kháng với ALK-TKI thế hệ thứ nhất và thứ hai. Tuy nhiên, khả năng kháng Lorlatinib mắc phải có thể được mong đợi, cũng như đối với các ALK-TKI khác. Shaw và cộng sự đã chứng minh một cơ chế mới của kháng Lorlatinib bằng cách giải trình tự DNA của bệnh nhân kháng Lorlatinib và phát hiện một đột biến kép (ALK C1156Y / L1198F) giúp khôi phục độ nhạy với Crizotinib một cách bất ngờ. Mặc dù bệnh nhân trước đó đã tái phát với các liệu pháp Crizotinib và Ceritinib, bệnh nhân sau đó lại đáp ứng với Crizotinib. Hơn nữa, việc kích hoạt con đường MET có thể liên quan đến việc đạt được khả năng kháng Lorlatinib, cũng như đối với Alectinib và có thể cơ chế đề kháng này có thể được khắc phục bằng cách sử dụng Crizotinib. 

Gần đây, các cơ chế của kháng Lorlatinib đã được mô tả bằng cách sàng lọc các đột biến tăng tốc trong ống nghiệm và giải trình tự 20 mẫu sinh thiết kháng Lorlatinib từ bệnh nhân. Điều thú vị là cơ chế kháng Lorlatinib chiếm ưu thế trong ALK chủ yếu do nhiều đột biến ALK hợp chất khác nhau gây ra. Nói cách khác, Lorlatinib cảnh báo gen ALK đơn về đột biến ALK hợp chất kháng Lorlatinib, một dạng được gọi là đột biến kép. Ví dụ, bệnh nhân chứa ALK C1156Y trở nên kháng Lorlatinib bằng cách thu nhận ALK C1156Y / L1198F. 

Lorlatinib cho thấy hoạt động mạnh mẽ chống lại các đột biến ALK mắc phải và tính thấm não cao trong việc nhắm mục tiêu di căn thần kinh trung ương. Dựa trên dữ liệu thử nghiệm Giai đoạn I và II, Lorlatinib có thể đại diện cho một chiến lược điều trị hiệu quả đối với NSCLC đột biến kháng ALK-TKI cũng như di căn thần kinh trung ương tiến triển sau khi điều trị ALK-TKI. Một thử nghiệm giai đoạn III (NCT03052608) so sánh hiệu quả của Lorlatinib với Crizotinib như một phương pháp điều trị đầu tay cho những bệnh nhân mắc bệnh NSCLC dương tính với ALK tiến triển. Cũng như Alectinib và Ceritinib, Lorlatinib được kỳ vọng sẽ cho thấy hiệu quả vượt trội so với Crizotinib trong điều trị  NSCLC có ALK dương tính. 

Lorlatinib có thể trở thành phương pháp điều trị đầu tiên tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh NSCLC dương tính với ALK. 

 

              Việc sử dụng Lorlatinib đầu tiên, ảnh hưởng của nó đối với PFS vẫn chưa được biết, có thể được tiếp theo bằng điều trị Crizotinib nếu kháng Lorlatinib được trung gian bởi đột biến kép có chứa L1198F gây nhạy cảm với Crizotinib. 

Các đột biến thứ cấp ALK đối với Alectinib và Ceritinib có thể được khắc phục bằng cách sử dụng Lorlatinib, liệu pháp tuần tự Lorlatinib sau Alectinib hoặc Ceritinib có thể kéo dài PFS và OS so với việc sử dụng Lorlatinib như một liệu pháp đầu tay. Kết quả của nghiên cứu CROWN giai đoạn III (NCT03052608) và một nghiên cứu hồi cứu về việc sử dụng tuần tự Lorlatinib sau đó là Alectinib hoặc Ceritinib có thể xác minh giá trị của chiến lược này. Brigatinib cũng tham gia liệu pháp tuần tự phức tạp này, góp phần vào hệ điều hành trung bình 5 năm ở những bệnh nhân sắp xếp ALK, đây là một bước ngoặt trong điều trị NSCLC nâng cao.

Một phân tích tổng hợp gần đây về Alectinib cho thấy bệnh nhân chưa từng sử dụng thuốc ức chế ALK có xu hướng có ORR cao hơn so với bệnh nhân trước điều trị bằng Crizotinib (87%; KTC 95% 81% –92% so với 52%; KTC 95% 46% –58%). Hơn nữa, nghiên cứu ALUR giai đoạn III gần đây (NCT02604342; Alectinib so với hóa trị ở bệnh nhân trước điều trị bằng Crizotinib) đã báo cáo PFS trung bình là 9,6 tháng (KTC 95% 6,9–12,2) và 1,4 tháng (KTC 95% 1,3–1,6) với Alectinib và hóa trị, tương ứng. Trong thử nghiệm J-ALEX, PFS trung bình của những bệnh nhân chưa từng sử dụng thuốc ức chế ALK được điều trị bằng Alectinib như một liệu pháp bậc hai là 20,3 tháng (95% CI 20,3 - không ước tính được), trong khi đó của những bệnh nhân đã được điều trị trước bằng Crizotinib là 8,2 tháng ( KTC 95% 6,4–15,7). Do đó, hiệu quả của Alectinib dường như giảm khi dùng sau Crizotinib.

Ngược lại, Alectinib cho thấy hiệu quả gần như ngang nhau ở những bệnh nhân chưa được điều trị bằng hóa chất và chưa từng hóa trị trong cùng một nghiên cứu. Thử nghiệm AF-001JP của Nhật Bản cũng chứng minh hiệu quả đáng kể của Alectinib ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng thuốc ức chế ALK đã được điều trị bằng hóa trị, với ORR là 93,5% (95% CI 82–99) và PFS trung bình vẫn không đạt được sau 3 năm. Hóa trị theo sau Alectinib có thể kéo dài PFS và OS ở mức độ lớn hơn so với việc sử dụng Alectinib đầu tiên. Những phát hiện này liên quan đến Alectinib cũng có thể áp dụng cho Lorlatinib, làm nổi bật tầm quan trọng của việc điều tra thứ tự điều trị của Lorlatinib trong các nghiên cứu trong tương lai.

Lorlatinib đã thu hút sự chú ý đáng kể vì tác dụng chống khối u mạnh mẽ chống lại các tổn thương toàn thân và nội sọ trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và giai đoạn I và II. Một nghiên cứu giai đoạn III để so sánh hiệu quả của Lorlatinib với Crizotinib như một phương pháp điều trị đầu tay ở những bệnh nhân mắc ALK- NSCLC dương tính tiến triển. Kết quả của thử nghiệm có thể sẽ ảnh hưởng đến các lựa chọn điều trị trong tương lai cho bệnh nhân NSCLC có ALK dương tính./.