Nhà thuốc Anh Chính - Thuốc điều trị ung thư chính hãng Nhà thuốc Anh Chính - Thuốc điều trị ung thư chính hãng
9/10 1521 bình chọn

Liệu pháp nhắm mục tiêu ROS1

27/09/2020 | 68

“Mặc dù hóa trị liệu dựa trên pemetrexed có hoạt tính trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1 nhưng kém hiệu quả hơn liệu pháp nhắm mục tiêu ROS1. Liệu pháp nhắm mục tiêu ROS1 (TKI) như: Crizotinib, Entrectinib và Ceritinib đối với những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1”

Các liệu pháp nhắm mục tiêu ROS1 đi vào mọi tế bào trong cơ thể và liên kết với protein ROS1 (cụ thể là các thụ thể tyrosine kinase), được mã hóa bởi gen ROS1. Protein này không hoạt động trong các tế bào trưởng thành bình thường. Trong các tế bào có ROS1 gây ung thư, protein luôn hoạt động và làm cho tế bào hoạt động giống như ung thư. Khi thuốc liên kết với protein, thuốc sẽ tắt tín hiệu của protein trong tế bào, đó là lý do tại sao những loại thuốc này được gọi là "chất ức chế tyrosine kinase" hoặc TKIs. Bởi vì chúng chỉ ức chế các tế bào bị thay đổi bộ gen nhất định (thay vì tác động lên tất cả các tế bào phát triển nhanh như hóa trị), chất ức chế tyrosine kinase (TKI) có xu hướng ít tác dụng phụ hơn hóa trị. Tuy nhiên, chất ức chế tyrosine kinase (TKI) chỉ ức chế tế bào ung thư nên không thể chữa khỏi.  

Hai loại thuốc (Crizotinib và Entrectinib) đã nhận được sự chấp thuận của một số cơ quan quản lý để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1. Hiệu quả của chúng đối với cơ thể là tương đương, nhưng chỉ có Entrectinib mới có thể điều trị não hiệu quả. Một số loại thuốc khác có hoạt tính chống lại ROS1 được phê duyệt để điều trị các bệnh ung thư khác và do đó có thể có thể truy cập được ngoài nhãn mặc dù chúng không được phê duyệt cho các bệnh ung thư ROS1 +.

Bệnh nhân ung thư ROS1 + nhỏ, chiếm 1% -3% số bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) và một phần tương tự của khoảng một chục bệnh ung thư khác, khó có khả năng xảy ra thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III so sánh các lựa chọn điều trị khác nhau. Dữ liệu dưới đây lấy từ các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 1/2 và các nguồn khác.

Lưu ý rằng bệnh nhân nhân ung thư ROS1 (+) không nên nghỉ thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) nếu thuốc có hiệu quả và bệnh nhân dung nạp tốt với thuốc. 

 

1. Crizotinib (Xalkori) - Pfizer

Crizotinib đã là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn (NSCLC)  có đột biến gen ROS1 (+) ở Hoa Kỳ và các nước khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Crizotinib cho thấy có hiệu quả đối với 70-80% bệnh nhân. Một số bệnh nhân không đạt được bằng chứng về bệnh khi dùng thuốc. Thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình là 19,2 tháng, và một số bệnh nhân có đáp ứng kéo dài hàng năm. Crizotinib có hiệu quả ngay cả ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng hóa trị liệu trước đó. Một nghiên cứu trường hợp cho thấy những bệnh nhân phát triển một số đột biến kháng Lorlatinib nhất định có thể được tái mẫn cảm với Crizotinib.

Crizotinib đã được  FDA Hoa Kỳ,  Nhật Bản, Đài Loan, Israel và Úc chấp thuận, đồng thời được cấp phép lưu hành tại Liên minh châu Âu và Vương quốc Anh để điều trị ROS1 + NSCLC. Nó cũng có sẵn thông qua thử nghiệm lâm sàng ở các quốc gia khác và ung thư ROS1 + ngoài NSCLC thông qua  Thử nghiệm lâm sàng.

- Crizotinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ được sắp xếp lại ROS1;

- Nghiên cứu giai đoạn II về Crizotinib ở bệnh nhân Đông Á bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển dương tính với ROS1;

- Pfizer được FDA Hoa Kỳ chỉ định liệu pháp đột phá cho XALKORI® (Crizotinib) để điều trị cho bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với ROS1;

- Tái mẫn cảm với Crizotinib bằng đột biến kháng Lorlatinib ALK L1198F.

2. Entrectinib (Rozlytrek, RXDX-101) - Roche (Ignyta)

Entrectinib có thể trở thành tiêu chuẩn chăm sóc mới cho ROS1 + NSCLC do khả năng điều trị não hiệu quả, điều mà Crizotinib không làm được đối với hầu hết bệnh nhân. Thuốc đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt cho ROS1 + NSCLC (cũng cho NTRK + khối u rắn) vào ngày 15 tháng 8 năm 2019.
Thử nghiệm entrectinib STRTRK-2 là một thiết kế giỏ, cho phép bệnh nhân có bất kỳ khối u rắn nào đăng ký nếu khối u của họ có kết quả dương tính với Sắp xếp lại ALK, ROS1 hoặc TRK. Ignyta gần đây đã xuất bản một bản cập nhật trong cuộc thử nghiệm và cho kết quả đầy hứa hẹn đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) ROS1 + không dùng các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu khác, đặc biệt là những bệnh nhân đã di căn não. Entrectinib không phải là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư ROS1 + tiến triển trên bệnh Crizotinib. Tuy nhiên, những bệnh nhân ung thư được kiểm soát bởi crizotinib trong cơ thể được phép tham gia thử nghiệm nếu họ phát triển các đáp ứng về não. Các thử nghiệm lâm sàng ngừng tuyển ROS1 + bệnh nhân trong tháng 1 năm 2018 nhưng cuộc thử nghiệm tiếp tục cho bệnh nhân với các loại ROS1 + ung thư.

Trong một phân tích tổng hợp các thử nghiệm Giai đoạn I và Giai đoạn II được trình bày tại WCLC 2018, tỷ lệ đáp ứng khách quan của Entrectinib là 77,4% đối với 53 bệnh nhân được đánh giá về phản ứng và thời gian đáp ứng trung bình là 24,6 tháng. Trong số 23 bệnh nhân (43,4%) tham gia thử nghiệm có di căn não đánh giá được, tỷ lệ đáp ứng nội sọ là 55%. Thời gian đáp ứng nội sọ là 12,9 tháng. (Dữ liệu không được trình bày về các bệnh ung thư ROS1 + ngoài NSCLC vì quá ít bệnh nhân mắc các bệnh ung thư đó tham gia thử nghiệm).

- Entrectinib hiển thị hoạt động trong  ROS1 -Positive NSCLC-WCLC 2018;

- Entrectinib ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với ROS1 tiến triển tại chỗ hoặc di căn (NSCLC)-WCLC 2017;

- Phân tích tạm thời về Entrectinib (Ignyta) đề xuất hồ sơ tốt nhất tiềm năng như một liệu pháp nhắm mục tiêu hàng đầu ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với ROS1  - Thông cáo báo chí của Ignyta vào tháng 10 năm 2017;

3. Ceritinib (Zykadia, LDK378) - Novartis

Các nghiên cứu cho thấy Ceritinib đã chứng minh hoạt động lâm sàng mạnh mẽ (bao gồm điều trị não) ở bệnh nhân ROS1 + NSCLC, những người trước đó đã được hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, Ceritinib không thể vượt qua hầu hết các   đột biến kháng ROS1, bao gồm cả  ROS1  (G2032R). Nó có tác dụng phụ nghiêm trọng hơn crizotinib đối với nhiều bệnh nhân. Ceritinib được phê duyệt để điều trị đầu tiên cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK + ở Hoa Kỳ và một số quốc gia khác. 

- Mở rộng danh sách các chất ức chế ROS1 (tháng 5 năm 2017);

- Nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, giai đoạn II về Ceritinib ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ  chứa đựng sự sắp xếp lại ROS1  (tháng 5 năm 2017);

- Ceritinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ được ROS1 sắp xếp lại: Cập nhật về Nghiên cứu giai đoạn II trên toàn quốc của Hàn Quốc  (tháng 1 năm 2017);

- Ceritinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ sắp xếp lại ROS1: Một nghiên cứu giai đoạn II trên toàn quốc của Hàn Quốc (tháng 10 năm 2016);

4. Lorlatinib (PF-06463922) - Pfizer

Một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 đã cho thấy Lorlatinib (một chất ức chế tyrosine kinase) có hiệu quả ở phần lớn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có ROS1 +, và điều trị ung thư não cũng như cơ thể. Nó có khả năng khắc phục một số đột biến kháng thuốc phát triển trong quá trình điều trị bằng Crizotinib và được dung nạp tốt.

Lorlatinib đã được FDA của Mỹ phê duyệt  ngày 27/4/2017. Lorlatinib đã được phê duyệt cho ALK + NSCLC ở Nhật Bản vào tháng 9 năm 2018 và  FDA đã phê duyệt Lorlatinib để điều trị dòng thứ hai hoặc thứ ba của ALK + NSCLC vào ngày 2 tháng 11 năm 2018. Lorlatinib có sẵn trên nhãn cho ROS1 + NSCLC.

Tình trạng của Lorlatinib FDA nộp hồ sơ cho ROS1 + NSCLC là không rõ. Mặc dù vậy, Hướng dẫn NCCN ngày 21 tháng 11 năm 2018 cho NSCLC đã bổ sung Lorlatinib như một lựa chọn điều trị cho ROS1 + NSCLC di căn sau khi tiến triển với Crizotinib hoặc Ceritinib.

- Lorlatinib PF-(06463922) là chất ức chế ROS1/ALK thế hệ tiếp theo mạnh mẽ và có chọn lọc có khả năng ngăn chặn các đột biến ROS1 kháng Crizotinib.

- Tính an toàn và hiệu quả của Lorlatinib (PF-06463922) từ thành phần tăng liều của một nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển (NSCLC) có đột biến gen ALK + hoặc ROS1 + .

5. Repotrectinib (TPX-0005) - Thuốc trị liệu TP

Thử nghiệm lâm sàng TPX-0005 Giai đoạn 1/2 đã mở vào tháng 3 năm 2017 cho những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển có chứa ALK, ROS1 hoặc NTRK1-3 tại Mỹ và Hàn Quốc. Loại thuốc này được thiết kế bởi Tiến sĩ Jean Cui, nhà hóa học chính của nhóm Pfizer đã thiết kế crizotinib và lorlatinib. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy nó là một chất ức chế mạnh đối với bệnh ung thư ROS1 +. Nó đã nhận được chỉ định thuốc dành cho trẻ mồ côi của FDA vào ngày 27 tháng 6 năm 2017 để “điều trị ung thư biểu mô tuyến phổi không phải tế bào nhỏ chứa các tái sắp xếp gây ung thư ALK, ROS1 hoặc NTRK.” Kết quả thử nghiệm sơ bộ giai đoạn 1 đã được công bố tại ASCO 2018, và cho thấy loại thuốc này có thể điều trị các bệnh về não. Các địa điểm giai đoạn 2 đang tuyển sinh ở một số quốc gia và mở cửa cho bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên.

Repotrectinib (TPX-0005) là chất ức chế ROS1 / TRK / ALK thế hệ tiếp theo có khả năng ức chế dung môi ROS1 / TRK / ALK- Đột biến trước;

TPX-0005 với chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKI) khắc phục tình trạng kháng thuốc bẩm sinh ở NSCLC đột biến EGFR  - người đăng tại IASLC WCLC 2018;

Nghiên cứu giai đoạn 1 về chất ức chế ALK / ROS1 / TRK thế hệ tiếp theo TPX-0005 ở bệnh nhân ung thư ALK / ROS1 / NTRK + giai đoạn cuối (TRIDENT-1)  - áp phích tại ASCO 2018;

P3.02a-009 TPX-0005: Phương pháp tiếp cận nhiều mặt để vượt qua kháng thuốc lâm sàng từ điều trị ức chế ALK hoặc ROS1 hiện tại trong ung thư phổi;

TPX-0005, một chất ức chế ALK / ROS1 / TRK mới, ức chế hiệu quả một loạt các đột biến bao gồm đột biến ALK G1202R, ROS1 G2032R và TRKA G595R phía trước dung môi.
 
            Tóm tắt 2132: Thuốc ức chế ALK / SRC mới, được thiết kế hợp lý, TPX-0005 vượt qua nhiều cơ chế đề kháng mắc phải đối với các chất ức chế ALK hiện tại./.

 

Aalectinib (Alecensa, CH5424802, RO5424802) – Genentech

 

“Alectinib hoàn toàn không ức chế ROS1,

vì vậy không bao giờ được sử dụng trong  NSCLC dương tính với ROS1”

 

 

 

 

 

 

 


(*) Xem thêm

Bình luận