Thuốc ức chế PARP Olaparib (Lynparza) và Rucaparib (Rubraca) Điều trị Ung thư Tuyến tiền liệt

Nguồn Viện Ung thư Quốc gia Hoa kỳ

Ngày 11 tháng 6 năm 2020

 

Các chất ức chế PARP hoạt động một phần bằng cách ngăn chặn khả năng sửa chữa DNA bị hư hỏng của các protein PARP, bao gồm việc tuyển dụng các protein sửa chữa DNA khác (các vòng tròn nhiều màu).

Hai phê duyệt gần đây của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã mở ra một hướng điều trị mới cho một số nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt: các liệu pháp nhắm mục tiêu được mở rộng.

Các phê duyệt dành cho thuốc Olaparib (Lynparza) và Rucaparib (Rubraca).

Việc sử dụng thuốc ở những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt đã lan rộng hoặc di căn và bệnh đã ngừng đáp ứng với các phương pháp điều trị hormone tiêu chuẩn, thường được gọi là bệnh kháng thiến. Để nhận được một trong hai loại thuốc, nam giới cũng phải có những thay đổi di truyền cụ thể để ngăn tế bào ung thư và sửa chữa các tổn thương đối với DNA của họ.

Nhiều phương pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn tập trung vào các liệu pháp ngăn chặn khả năng kích thích tố thúc đẩy sự phát triển và di căn của ung thư. Nhưng Olaparib và Rucaparib, được dùng dưới dạng thuốc viên, hoạt động khác nhau. Chúng ngăn chặn hoạt động của một loại protein được gọi là PARP, giúp các tế bào sửa chữa các loại tổn thương cụ thể đối với DNA.

Theo Oliver Sartor, MD, Giám đốc Y tế của Trung tâm Ung thư Tulane và một chuyên gia về ung thư tuyến tiền liệt cho biết: Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng 20% - 30% nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn có sự thay đổi di truyền làm suy giảm cơ chế sửa chữa DNA của tế bào. Vì vậy, bây giờ có hai liệu pháp mới được phê duyệt cho những người đàn ông này và liên tiếp nhanh chóng như vậy, "là một tin tốt cho bệnh nhân",

Fatima Karzai, MD, Trưởng phòng khám của Chi nhánh Ung thư Hệ sinh dục thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người có nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các liệu pháp mới cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt, đồng ý. Tiến sĩ Karzai cho biết, thập kỷ qua đã chứng kiến ​​sự bùng nổ của các phương pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt mới. Nhưng một vài trong số đó là các liệu pháp nhắm mục tiêu vào bộ gen, những liệu pháp nhằm mục đích hoạt động trên các tế bào bị biến đổi gen cụ thể, hiện đang được sử dụng phổ biến để điều trị các loại ung thư khác.

Đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt, bắt đầu thấy được những lợi ích của những liệu pháp nhắm mục tiêu này.

PARP: Mục tiêu điều trị chính cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt

Trong thập kỷ qua, Olaparib và Rucaparib đã trở thành những phương pháp điều trị quan trọng cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng và ung thư vú, trong đó những thay đổi di truyền ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa DNA là phổ biến. Trong số những thay đổi thường xuyên nhất như vậy là những thay đổi trong gen BRCA1 và BRCA2 .

Không phải ngẫu nhiên mà các nhà nghiên cứu đã xác định được những người bị thay đổi gen BRCA là những ứng cử viên lý tưởng để điều trị bằng thuốc ức chế PARP.

Protein BRCA và một số protein PARP đều là thành phần không thể thiếu trong phản ứng của tế bào đối với tổn thương DNA. Nếu phản ứng đó đã bị rối loạn do đột biến BRCA1 hoặc BRCA2, thì các nhà nghiên cứu lý giải rằng việc ngăn chặn hoạt động của các protein PARP có thể cản trở thêm bất kỳ cơ hội sửa chữa nào. Nếu các tế bào ung thư không thể sửa chữa các tổn thương DNA, chúng sẽ chết.

Ung thư tuyến tiền liệt nổi lên như một ứng cử viên mạnh mẽ khác cho các chất ức chế PARP sau khi các nghiên cứu cho rằng những thay đổi trong BRCA1 và BRCA2, cũng như các gen khác liên quan đến khả năng phản ứng với tổn thương DNA của tế bào, có thể xuất hiện ở khoảng 1/4 nam giới mắc bệnh. Các nghiên cứu khác cho biết những thay đổi di truyền làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.

Tiến sĩ Karzai giải thích, những phát hiện đó đã dẫn đến một loạt các thử nghiệm lâm sàng về chất ức chế PARP ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn, đặt nền tảng cho các phê duyệt mới của FDA.

Thử nghiệm lâm sàng PROFOUND: Lợi ích nhất ở nam giới với BRCA2 thay đổi

Sự chấp thuận của Olaparib, được công bố vào ngày 19/5/2020, dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng lớn được gọi là PROFOUND. 

Thử nghiệm đã thu nhận những người đàn ông có đột biến trong gen sửa chữa DNA và chia họ thành hai nhóm. Nhóm A bao gồm những người đàn ông bị thay đổi gen BRCA1, BRCA2 hoặc ATM, mỗi gen đều đóng một vai trò quan trọng trong việc sửa chữa DNA. Nhóm B bao gồm những người đàn ông đã thay đổi nhóm 12 gen khác có liên quan đến việc sửa chữa DNA. 

Tất cả những người đàn ông trong cuộc thử nghiệm đều mắc bệnh ung thư đã trở nên tồi tệ hơn mặc dù được điều trị bằng Abiraterone (Zytiga) hoặc

Enzalutamide (Xtandi), những chất này hoạt động theo những cách khác nhau để ngăn chặn hormone trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt.  

387 người đàn ông trong thử nghiệm được phân công ngẫu nhiên vào nhóm điều trị nhận Olaparib hoặc nhóm đối chứng nhận Abiraterone hoặc Enzalutamide (do bác sĩ chuyên khoa ung thư lựa chọn của mỗi bệnh nhân).

Trong nhóm A, những người đàn ông được điều trị bằng Olaparib sống lâu hơn gấp đôi mà không có bằng chứng về việc bệnh ung thư của họ trở nên tồi tệ hơn (được đo bằng quy trình hình ảnh tiêu chuẩn) so với những người đàn ông được điều trị bằng Abiraterone hoặc Enzalutamide: trung bình là 7,4 tháng so với 3,6 tháng. Nhóm điều trị trong thuần tập A cũng sống lâu hơn về tổng thể, với Olaparib cải thiện thời gian sống thêm hơn 4 tháng (19,1 tháng so với 14,7 tháng). 

Ngoài ra, những người đàn ông được điều trị bằng Olaparib có nhiều khả năng thấy khối u của họ nhỏ lại (một phản ứng của khối u) so với những người đàn ông được điều trị bằng một trong hai loại thuốc còn lại (33% so với 2%). 

Theo nhà điều tra chính của thử nghiệm, Maha Hussain, MD, thuộc Northwestern Medicine, việc giảm kích thước của những khối u đặc biệt đó có thể có tác động đáng kể đến bệnh nhân. Tiến sĩ Hussain cho biết: “Các di căn không được kiểm soát tốt trong xương có thể gây đau đớn”, Tiến sĩ Hussain cho biết khi trình bày kết quả thử nghiệm vào cuối năm ngoái tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO).

Sự chấp thuận của FDA bao gồm việc sử dụng thuốc ở nam giới với sự thay đổi bất kỳ gen sửa chữa DNA nào được phân tích trong thử nghiệm. Nhưng Tiến sĩ Sartor, người cũng là điều tra viên trong thử nghiệm, lưu ý rằng những người đàn ông bị thay đổi BRCA2 dường như đáp ứng tốt nhất với điều trị, trải qua sự cải thiện lớn nhất về khả năng sống sót bệnh không tiến triển. Và những người đàn ông này chiếm khoảng 1/3 số người tham gia thử nghiệm. Mặt khác, những người đàn ông thay đổi ATM không làm tốt hơn những người trong nhóm đối chứng.

Trong thuần tập B, Olaparib dường như cung cấp một số lợi ích ở những người đàn ông có khối u bị thay đổi trong một số “gen bất thường” liên quan đến việc sửa chữa DNA, Tiến sĩ Sartor tiếp tục, bao gồm cả RAD54L và PALB2. 

FDA cũng đồng thời phê duyệt hai xét nghiệm, BRACAnalysis CDx và FoundationOne CDx, để xác định những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn có những thay đổi di truyền thích hợp để nhận Olaparib.

Nghiên cứu TRITON2 dẫn đến phê duyệt nhanh cho Rucaparib

Sự chấp thuận của FDA cho Rucaparib, được công bố vào ngày 15/5/2020, hơi khác so với những gì đã được cấp cho Olaparib. 

Để bắt đầu, đó là một sự chấp thuận nhanh chóng. Điều đó có nghĩa là sự chấp thuận đã được cấp dựa trên kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng cho thấy Rucaparib có thể có lợi cho bệnh nhân-chẳng hạn như cải thiện tỷ lệ sống bệnh không tiến triển - mặc dù mức độ chứng minh đó vẫn chưa có sẵn. 

Ngoài ra, việc sử dụng đã được phê duyệt chỉ dành cho nam giới có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 và chỉ dành cho ung thư đã tiến triển mặc dù đã được điều trị sớm hơn bằng cả phương pháp điều trị ngăn chặn hormone cũng như hóa trị.

Sự chấp thuận dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng trên 115 bệnh nhân, được gọi là TRITON2. Tương tự như thử nghiệm PROFOUND, TRITON2 đã thu nhận những người đàn ông bị thay đổi một loạt các gen sửa chữa DNA, nhóm lớn nhất trong số đó là những người có đột biến BRCA2. Tất cả những người đàn ông trong cuộc thử nghiệm đều được điều trị bằng Rucaparib.

Theo dữ liệu được trình bày tại cuộc họp ESMO vào cuối năm 2019 và tương tự như những gì đã thấy ở nghiên cứu PROFOUND - những người đàn ông bị thay đổi BRCA2 có nhiều khả năng phản ứng với chất ức chế PARP. Trong số 62 người đàn ông bị thay đổi BRCA2, gần 45% có phản ứng với khối u và hơn 1/2 số người đàn ông này, phản ứng kéo dài ít nhất 6 tháng. 

Nhìn chung, Tiến sĩ Karzai cho biết, có vẻ như sự thay đổi BRCA2 “thực sự mang lại lợi ích” của các chất ức chế PARP ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn "Tôi nghĩ rằng chúng tôi thực sự thấy điều đó trong những thử nghiệm này".

Lựa chọn điều trị: Olaparib hay Rucaparib?

Thông thường, khi nhiều loại thuốc được chấp thuận cho cùng một công dụng hoặc trong trường hợp này là một công dụng rất giống nhau, các tác dụng phụ liên quan đến mỗi loại thuốc có thể giúp bác sĩ quyết định liệu pháp nào là tốt nhất cho từng bệnh nhân.

Nhìn chung, Tiến sĩ Sartor giải thích, không có sự khác biệt đáng chú ý về loại hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ do Olaparib và Rucaparib gây ra. 

Và mặc dù hầu hết bệnh nhân dường như xử lý tương đối tốt các tác dụng phụ do cả hai loại thuốc gây ra, ông tiếp tục, chúng có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng, bao gồm thiếu máu, giảm nghiêm trọng số lượng bạch cầu, buồn nôn và nôn.

Tiến sĩ Karzai cũng chỉ ra nguy cơ mắc hội chứng rối loạn sinh tủy, một chứng rối loạn ảnh hưởng đến sự hình thành các tế bào máu trong tủy xương và điều này đã được thấy ở một tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế PARP. Tiến sĩ Sartor nói “Những loại thuốc này chắc chắn cần phải theo dõi chặt chẽ bệnh nhân”.

Một lợi thế tiềm năng của Rucaparib so với Olaparib có thể là tính sẵn có của xét nghiệm máu, được gọi là sinh thiết lỏng, có thể xác định những người đàn ông bị thay đổi BRCA1 hoặc BRCA2 (cũng như các thay đổi di truyền khác) là ứng cử viên cho thuốc. Sinh thiết lỏng này, được gọi là FoundationOne Liquid CDx, hiện đang được FDA đánh giá và dự kiến ​​sẽ sớm có quyết định phê duyệt, theo phát ngôn viên của Foundation Medicine, nơi sản xuất xét nghiệm.

Tiến sĩ Karzai giải thích, một lý do quan trọng cũng trở lại thực tế là ung thư tuyến tiền liệt thường di căn đến xương. Vì các di căn xương thường cứng và dày đặc, sinh thiết ở những vị trí này “thường không có đủ mô để giải trình tự di truyền chuẩn”.

Ngoài số lượng mô, cũng có vấn đề với loại mô lấy từ sinh thiết và chất lượng của nó. 

Thử nghiệm PROFOUND đưa ra một trường hợp điển hình: Trong gần 1/3 số mẫu mô được thu thập từ hơn 4.000 người đàn ông được sàng lọc là những người tham gia có thể cho thử nghiệm, thử nghiệm di truyền được sử dụng không thể xác định liệu các thay đổi di truyền cụ thể có xuất hiện ở 31 hay không. % bệnh nhân, theo dữ liệu được trình bày tại cuộc họp ESMO 2019.

Ngay cả với sinh thiết lỏng, việc đảm bảo xét nghiệm định kỳ cho bệnh nhân về sự hiện diện của các thay đổi trong gen sửa chữa DNA có thể sẽ là rào cản lớn nhất đối với việc các bác sĩ ung thư sử dụng các loại thuốc này trong việc chăm sóc bệnh nhân hàng ngày./.