So sánh giữa Cabometyx (Cabozantinib) so với Stivarga (Regorafenib)

trong điều trị Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

Ngày 19 tháng 5 năm 2020

Dữ liệu so sánh được công bố lần đầu tiên cho các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển (aHCC) dòng thứ hai (2L) bằng cách sử dụng so sánh gián tiếp đối chứng (MAIC);

MAIC cho thấy Cabometyx (Cabozantinib) tăng 80,6% thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình (5,6 tháng so với 3,1 tháng) so với Stivarga

(Regorafenib) trong điều trị 2L của aHCC¹.

Ipsen đã thông báo dữ liệu so sánh gián tiếp (MAIC) giữa Cabometyx (Cabozantinib) so với Stivarga (Regorafenib) cho điều trị bậc hai (2L) đối với bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan tiến triển (aHCC) đã được điều trị bằng Nexarva (Sorafenib) trước đây. MAIC đại diện cho phân tích được công bố đầu tiên về hiệu quả so sánh và độ an toàn của hai phương pháp điều trị 2L quan trọng đối với aHCC.¹

Ipsen là một tập đoàn dược phẩm sinh học chuyên khoa toàn cầu tập trung vào đổi mới và Chăm sóc đặc biệt. Tập đoàn phát triển và thương mại hóa các loại thuốc tân tiến trong ba lĩnh vực điều trị chính: Ung thư học, Khoa học thần kinh và Bệnh hiếm gặp. Ipsen bán hơn 20 loại thuốc tại hơn 115 quốc gia, với sự hiện diện thương mại trực tiếp tại hơn 30 quốc gia. R&D của Ipsen tập trung vào các nền tảng công nghệ sáng tạo và khác biệt nằm ở trung tâm của các trung tâm khoa học đời sống và công nghệ sinh học hàng đầu (Paris-Saclay, Pháp; Oxford, Anh; Cambridge, Mỹ). 

Dữ liệu sơ bộ từ MAIC được trình bày bởi Tiến sĩ Katie Kelley, Phó Giáo sư Y học Lâm sàng, Khoa Y học (Huyết học/Ung thư) tại Đại học California, San Francisco, và điều tra viên chính của phân tích này, tại Hội nghị thường niên lần thứ 13 của Hiệp hội Ung thư Gan Quốc tế (ILCA 2019) vào tháng 9 năm 2019.²

MAIC đã kiểm tra dữ liệu từ các thử nghiệm CELESTIAL và RESORCE Giai đoạn III và kết luận rằng trong dân số phụ 2L CELESTIAL, những người đã nhận Sorafenib là liệu pháp toàn thân duy nhất trước đây, thời gian sống trung bình không có tiến triển (PFS) với Cabometyx  lâu hơn đáng kể, với một bổ sung 2,5 tháng được cung cấp so với Regorafenib (5,6 tháng [khoảng tin cậy 95% (KTC): 4,9-7,3] so với 3,1 tháng [KTC 95%: 2,8-4,2], p = 0,0005). Thời gian sống sót tổng thể (OS) lâu hơn về mặt số học với Cabozantinib, với hệ điều hành trung bình là gần 1 năm (11,4 tháng so với 10,6 tháng).¹

Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn III CELESTIAL được công bố trước đây đánh giá Cabometyx so với giả dược ở những bệnh nhân được điều trị trước đây mắc aHCC, trong tổng thể dân số có ý định điều trị CELESTIAL (n = 707), Cabometyx cải thiện đáng kể PFS trung bình, với thêm 3,3 tháng được cung cấp so với giả dược (5,2 tháng so với 1,9 tháng [tỷ lệ nguy cơ (HR) 0,44, KTC 95%: 0,36-0,52], p <0,0001) và hệ điều hành trung bình dài hơn về mặt số học với Cabozantinib, với 2,2 tháng so với giả dược (10,2 tháng so với 8,0 tháng [HR 0,76, KTC 95%: 0,63-0,92], p = 0,0049).³

Theo Tiến sĩ Kelley “Ung thư biểu mô tế bào gan là một căn bệnh nguy hiểm chỉ có một số lựa chọn điều trị để cải thiện khả năng sống sót cho những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn cuối, mặc dù chúng tôi đã thấy những tiến bộ đáng kể với nhiều phương pháp điều trị mới chứng tỏ hiệu quả trong vài năm qua.  Phân tích MAIC này mang lại cái nhìn sâu sắc hơn về hiệu quả so sánh của các phương pháp điều trị hàng đầu mới cho ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, đặc biệt liên quan đến các tiêu chí quan trọng như tỷ lệ sống không tiến triển. Kết quả được công bố ngày hôm nay có thể giúp các bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định điều trị sáng suốt cho bệnh nhân của họ”.

Các tác dụng phụ (AE) mức 3/4 ảnh hưởng đến hơn 5% bệnh nhân là tương tự trong hai nghiên cứu, ngoại trừ tiêu chảy, thấp hơn đáng kể với Regorafenib (p <0,001).¹

MAIC là một cách cung cấp sự so sánh kịp thời về hiệu quả của các can thiệp y tế khác nhau trong trường hợp không có các thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng.⁴ Mặc dù có thể thực hiện so sánh gián tiếp các phương pháp điều trị qua các nghiên cứu riêng biệt, nhưng các phân tích này có thể bị sai lệch do sự khác biệt giữa các thử nghiệm chéo trong quần thể bệnh nhân, độ nhạy với các giả định mô hình và sự khác biệt trong định nghĩa của các thước đo kết quả.

MAIC đã được sử dụng để đưa ra quyết định lâm sàng đối với một loạt các loại ung thư, bao gồm cả ung thư biểu mô tế bào gan, trong trường hợp không có dữ liệu so sánh trực tiếp.⁵ Họ sử dụng dữ liệu bệnh nhân riêng lẻ (IPD), còn được gọi là dữ liệu mức độ cá nhân (ILD), từ các thử nghiệm của một phương pháp điều trị để phù hợp với thống kê tóm tắt cơ bản (BL) được báo cáo từ các thử nghiệm của một phương pháp điều trị khác và giảm sự khác biệt quan sát được giữa các thử nghiệm chéo.⁴ Sau khi đối sánh, kết quả điều trị được so sánh giữa các quần thể thử nghiệm cân bằng. Cần lưu ý rằng ngay cả sau khi đối sánh, sai lệch vẫn có thể xảy ra trong MAIC do sự mất cân bằng trong các yếu tố không được quan sát và nó không thể thay thế hoàn toàn một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.¹

Theo Amauri Soares, Phó Chủ tịch, Y khoa Khoa Ung thư tại Ipsen cho biết “Sự phát triển nhanh chóng gần đây của các phương pháp điều trị thứ hai mới cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển đã dẫn đến việc tạo ra thông tin chủ yếu dựa trên các thử nghiệm có đối chứng với giả dược. Trong khi các phương pháp tiếp cận phương pháp thay thế như MAIC không thay thế cho các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu dựa trên bằng chứng, việc công bố MAIC cho Cabozantinib so với Regorafenib cung cấp cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe những hiểu biết mới kịp thời về hiệu quả so sánh của các phương pháp điều trị hiện tại".

Mục đích của MAIC này là để so sánh hiệu quả và độ an toàn của Cabozantinib và Regorafenib đối với bệnh nhân aHCC đã dùng Sorafenib như một liệu pháp toàn thân duy nhất trước đó. Thông qua MAIC, IPD từ những bệnh nhân tham gia thử nghiệm CELESTIAL³ đã nhận Cabozantinib dưới dạng liệu pháp 2L sau sorafenib là liệu pháp duy nhất trước đó (N = 495) đã được điều chỉnh để phù hợp với đặc điểm BL trung bình của 573 bệnh nhân tham gia nghiên cứu Regorafenib RESORCE, mà ILD không có sẵn.

Trong lần so sánh gián tiếp đầu tiên giữa cabozantinib và regorafenib trong HCC 2L (post-sorafenib): ¹

- Cabozantinib cải thiện đáng kể PFS trung bình, với thời gian bổ sung 2,4 tháng so với regorafenib (5,6 tháng [KTC 95%: 4,9-7,3] so với 3,1 tháng [KTC 95%: 2,8-4,2], p <0,0005)

- Hệ điều hành dài hơn về mặt số học với cabozantinib, với hệ điều hành trung bình là gần 1 năm (11,4 tháng so với 10,6 tháng), mặc dù ý nghĩa thống kê không được đáp ứng.

Các AE mức 3/4 ảnh hưởng đến hơn 5% bệnh nhân là tương đương với hai nghiên cứu, ngoại trừ tiêu chảy thấp hơn đáng kể với regorafenib (p <0,001).¹

Cần lưu ý rằng, ngay cả sau khi khớp, sự sai lệch vẫn có thể xảy ra trong MAIC do sự mất cân bằng trong các yếu tố không được quan sát và nó không thể thay thế một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên.¹ Mặc dù các quy trình MAIC của chúng tôi làm giảm tác động của các đặc điểm cơ bản có khả năng sửa đổi hiệu quả, nhưng chúng không thể điều chỉnh sự khác biệt giữa các thử nghiệm trong lịch trình đánh giá hoặc tác động tiềm tàng của bệnh nhân không dung nạp Sorafenib trong dân số CELESTIAL.¹

CELESTIAL là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược toàn cầu về cabozantinib so với giả dược ở những bệnh nhân mắc aHCC đã được điều trị bằng sorafenib trước đó. Nghiên cứu được thực hiện tại hơn 100 địa điểm trên toàn cầu ở 19 quốc gia. Thử nghiệm được thiết kế để thu nhận 760 bệnh nhân mắc aHCC trước đó đã nhận sorafenib và có thể đã nhận được tối đa hai liệu pháp điều trị ung thư toàn thân trước đó cho ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và có chức năng gan đầy đủ. Việc đăng ký thử nghiệm đã được hoàn thành vào tháng 9 năm 2017, và 773 bệnh nhân cuối cùng được chọn ngẫu nhiên. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 để nhận 60 mg cabozantinib một lần mỗi ngày hoặc giả dược và được phân tầng dựa trên căn nguyên của bệnh (viêm gan C, viêm gan B hoặc các bệnh khác), khu vực địa lý (châu Á so với các khu vực khác) và sự hiện diện của lan rộng ngoài gan và / hoặc xâm lấn mạch máu vĩ mô (có hoặc không). Không được phép giao chéo giữa các nhánh nghiên cứu.³

Điểm cuối chính cho thử nghiệm là OS, và điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ phản hồi khách quan và PFS. Các tiêu chí thăm dò bao gồm kết quả do bệnh nhân báo cáo, dấu ấn sinh học và độ an toàn.³

Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có sẵn từ các thử nghiệm đã được công bố khác nhau được thực hiện trong môi trường 2L của aHCC, thống kê thử nghiệm CELESTIAL cho điểm cuối chính của OS giả định OS trung bình là 8,2 tháng đối với nhánh giả dược. Tổng cộng có 621 sự kiện cung cấp cho nghiên cứu 90% sức mạnh để phát hiện mức tăng 32% trong hệ điều hành trung bình (HR 0,76) ở lần phân tích cuối cùng. Hai phân tích tạm thời đã được lên kế hoạch và tiến hành ở 50% và 75% của 621 sự kiện dự kiến.³

Thử nghiệm CELESTIAL đáp ứng tiêu chí chính của OS, với cabozantinib cung cấp sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê và có ý nghĩa lâm sàng trong OS trung bình so với giả dược ở bệnh nhân aHCC. Ủy ban giám sát dữ liệu độc lập cho nghiên cứu khuyến nghị rằng nên dừng thử nghiệm để có hiệu quả sau khi đánh giá phân tích tạm thời thứ hai theo kế hoạch. Dữ liệu an toàn trong nghiên cứu phù hợp với hồ sơ đã thiết lập của cabozantinib.³

Ghi chú: Cabometyx (Cabozantinib) hiện được phê duyệt ở 51 quốc gia, bao gồm ở Liên minh Châu Âu, Vương quốc Anh, Na Uy, Iceland, Úc, Thụy Sĩ, Hàn Quốc, Canada, Brazil, Đài Loan, Hồng Kông, Singapore, Ma Cao, Jordan, Liban, Liên bang Nga, Ukraine, Thổ Nhĩ Kỳ, Các Tiểu vương quốc Ả Rập Thống nhất, Ả Rập Xê Út, Serbia, Israel, Mexico, Chile và Panama để điều trị RCC nâng cao ở người lớn đã được điều trị bằng VEGF trước đó; ở Liên minh Châu Âu, Vương quốc Anh, Na Uy, Iceland, Canada, Úc, Brazil, Đài Loan, Hồng Kông, Singapore, Jordan, Liên bang Nga, Thổ Nhĩ Kỳ, Các Tiểu vương quốc Ả Rập Thống nhất, Ả Rập Saudi, Servia, Israel, Mexico, Chile và Panama cho trước đây RCC tiên tiến trung bình hoặc kém rủi ro không được điều trị; và ở Liên minh Châu Âu, Anh, Na Uy, Iceland, Canada, Úc, Thụy Sĩ, Ả Rập Xê Út, Serbia, Israel, Đài Loan, Hồng Kông, Hàn Quốc, Singapore./.

Tài liệu tham khảo

1. Kelley, RK và cộng sự. So sánh hiệu quả của Cabozantinib và Regorafenib đối với ung thư biểu mô tế bào gan nâng cao. Những tiến bộ trong Trị liệu.
2. Kelley, RK, và cộng sự. So sánh gián tiếp có điều chỉnh đối sánh giữa cabozantinib với regorafenib trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Tóm tắt trình bày tại Hội nghị thường niên lần thứ 13 của Hiệp hội Ung thư Gan Quốc tế. 
3. Abou-Alfa, GK, et al. Cabozantinib ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển và đang tiến triển. N Engl J Med. 2018; 379: 54–63. 
4. Signorovitch, JE, et al. So sánh gián tiếp được điều chỉnh phù hợp: Một công cụ mới để nghiên cứu hiệu quả so sánh kịp thời. 
5. Venkatachalam, M., et al. Chi phí của các tác dụng ngoại ý liên quan đến điều trị (TRAES) trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển bậc hai (2l) (AHCC): so sánh gián tiếp đã điều chỉnh (MAIC) của nivolumab và regorafenib. 
6. Roskell, N., và cộng sự. So sánh điều trị gián tiếp giữa nivolumab với regorafenib, cabozantinib và chăm sóc hỗ trợ tốt nhất sau khi điều trị bằng sorafenib đối với ung thư biểu mô tế bào gan (PCN17). 
7. Parikh, N., và cộng sự. So sánh hiệu quả của các phương pháp điều trị bậc hai đối với ung thư biểu mô tế bào gan tiên tiến: Một phân tích tổng hợp mạng. J Clin Oncol. 
8. Bruix, J và cộng sự. Regorafenib cho bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển khi điều trị bằng sorafenib (RESORCE): một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, giai đoạn 3. 
9. Hiệp hội Nghiên cứu về Gan của Châu Âu. Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng EASL: Quản lý ung thư biểu mô tế bào gan. J Hepatol. 
10. Viện Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ. Thống kê về ung thư gan.