Hóa mô miễn dịch tế bào và liệu pháp ức chế tyrosine kinase (TKI)

Điều trị khối u biểu mô đệm đường tiêu hóa thể GIST

Hình thái tế bào khi quan sát bằng kính hiển vi ánh sáng có thể thay đổi. Thông thường, các khối u có tính tế bào cao và bao gồm các tế bào hình thoi giống như mô cơ trơn, như được mô tả trong hình ảnh đầu tiên bên dưới. Tuy nhiên, sự xuất hiện mô học này không đồng nhất. Một khối u tương tự với thành phần chủ yếu là biểu mô được chẩn đoán trong lịch sử là u nguyên bào leiomyoblast, như được mô tả trong hình ảnh thứ hai bên dưới. Biến thể này đôi khi có liên quan đến một tình trạng được xác định rõ là hội chứng Carney.

 

Khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST)

Nhuộm hematoxylin và eosin (H&E) và phóng đại 40X

 

Khối u mô đệm đường tiêu hóa dạ dày (GIST)

Nhuộm hematoxylin và eosin (H&E) và phóng đại 400X

Khối u mô đệm này chứa các tế bào hình thoi có các đặc điểm biểu mô

Các yếu tố mô học quan trọng cần xem xét khi đánh giá các khối u này như sau:

- Chỉ số phân bào

- Tính tế bào

- Hoại tử

- Mất hạt nhân và tỷ lệ nhân-tế bào chất

- Hình dạng tế bào

- Số lượng stroma

- Mạch máu

Chẩn đoán GIST bằng hóa mô miễn dịch và kính hiển vi điện tử (các thông số siêu cấu trúc) cho thấy sự biến đổi kiểu hình bao gồm các đặc điểm myoid, thần kinh và không xác định. Nghiên cứu GIST bằng phương pháp hóa mô miễn dịch cho thấy sự biểu hiện của CD117 và các kháng nguyên khác nhau, chẳng hạn như sau:

- Nestin (90-100% tính tích cực)

- CD34 (70% tính tích cực)

- CD44

- Vimentin

- Desmin

- Hoạt chất dành riêng cho cơ

- Actin cơ trơn

- Protein S-100

- Dây thần kinh

- Enolase đặc hiệu cho thần kinh

- Sản phẩm gen protein 9.5 (PGP9.5)

CD117 đóng một vai trò quan trọng trong các tiêu chuẩn chẩn đoán cụ thể mới nhất cho GIST. CD117 (protein c-kit) là một thụ thể của yếu tố tăng trưởng có hoạt tính tyrosine-kinase và là sản phẩm của c- kit proto-oncogene. CD117, mặc dù không đặc hiệu cho khối u, được biểu hiện trong tất cả các GIST nhưng không phải trong các khối u cơ trơn và khối u thần kinh thực sự.

CD117 đã trở thành một công cụ rất quan trọng trong việc phân biệt GIST với các khối u trung mô GI khác. Nhuộm hematoxylin và eosin (H&E) và xét nghiệm hóa mô miễn dịch có CD117 dương tính trong một khối u tế bào hình thoi GI được chẩn đoán Khối u mô đệm đường tiêu hóa thể GIST. CD34 là một dấu hiệu chẩn đoán quan trọng khác. Nó được phát hiện trong khoảng 70% GIST và sự hiện diện của nó có thể cho thấy xác suất cao hơn đối với kiểu hình ác tính. CD44 được biểu hiện khác nhau bởi GISTs, nhưng sự biểu hiện của nó đã được chứng minh là tương quan với một tiên lượng tốt hơn.

Liệu pháp ức chế tyrosine kinase (TKI) bổ trợ 

Phẫu thuật là liệu pháp điều trị dứt điểm khối u biểu mô đệm đường tiêu hóa thể GIST khu trú. Bất chấp sự thành công đã được chứng minh của Imatinib và các chất ức chế tyrosine kinase mới hơn khác, phẫu thuật cắt bỏ vẫn là phương pháp điều trị được lựa chọn và mang lại cơ hội chữa khỏi GIST duy nhất. 

Phẫu thuật cắt bỏ là phương pháp điều trị được lựa chọn cho các khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) và mang lại cơ hội chữa khỏi duy nhất. Liệu pháp y tế được chỉ định trong bốn trường hợp sau:

- Tiền phẫu, để cho phép nối lại hoặc giảm tỷ lệ mắc bệnh bằng cách thu nhỏ khối u;

- Sau khi phẫu thuật, để giảm tái phát;

- Trong bệnh di căn, điều trị dứt điểm;

- Trong trường hợp bệnh tái phát, không thể chữa khỏi, điều trị dứt điểm.

Liệu pháp y tế bao gồm các chất ức chế tyrosine kinase (TKI), với tác nhân đầu tay thường được khuyến cáo nhất là Imatinib (Gleevec). 

Sử dụng liệu pháp ức chế tyrosine kinase (TKI) bổ trợ sau khi phẫu thuật cắt bỏ được hướng dẫn bởi khả năng gây ác tính ước tính. Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) đã đề xuất các hướng dẫn để ước tính khả năng ác tính của GISTs, dựa trên kích thước khối u và tỷ lệ phân bào và được phân tầng theo nguồn gốc dạ dày hoặc ngoài dạ dày.

Mục tiêu của liệu pháp dược lý ở bệnh nhân u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) là làm thuyên giảm bệnh, giảm tỷ lệ mắc bệnh và ngăn ngừa biến chứng. Các chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) Imatinib hoặc Avapritinib được chỉ định cho các GIST không thể cắt bỏ và GIST ác tính di căn. Bằng chứng về các dấu hiệu di truyền cho KIT và PDGFRA là cần thiết để xác định lựa chọn điều trị nào là tối ưu. 

Imatinib là lựa chọn tiêu chuẩn để điều trị bổ trợ cho khối u mô đệm đường tiêu hóa thể GIST, cũng như để điều trị khối u mô đệm đường tiêu hóa thể GIST không thể hoạt động và di căn tại chỗ, nhưng khối u mô đệm đường tiêu hóa thể GIST phản ứng với Imatinib khác nhau tùy theo loại đột biến gen. Việc sử dụng Imatinib có thể được hướng dẫn bằng cách xác định kiểu gen của đột biến KIT và PDGFRA. Imatinib cho thấy hoạt động cao nhất trong GISTs có chứa đột biến KIT ở exon 11; khoảng 90% những bệnh nhân đó đáp ứng. Đột biến KIT ở exon 9 Ala502-Tyr503dup, chủ yếu xảy ra ở các GIST của ruột, ít nhạy cảm hơn với Imatinib; khoảng 50% phản hồi. Để cải thiện đáp ứng ở những bệnh nhân này, phác đồ được khuyến nghị là bắt đầu dùng Imatinib với liều tiêu chuẩn 400 mg mỗi ngày và sau đó tăng dần lên 800 mg mỗi ngày, nếu dung nạp được, trong khoảng 1 tháng.

Hầu hết các khối u mô đệm đường tiêu hóa thể GIST có đột biến gen PDGFRA đáp ứng với Imatinib, ngoại trừ những người có PDGFRA-D842V.

Các GIST có đột biến trên gen succinate dehydrogenase (SDH) dẫn đến thiếu hụt SDH cũng thường kháng với liệu pháp TKI. Phẫu thuật cắt bỏ là phương pháp điều trị chính cho các khối u khu trú ở những bệnh nhân này, nhưng tình trạng tái phát là phổ biến. Các thử nghiệm lâm sàng về các tác nhân toàn thân để điều trị GIST do thiếu SDH nâng cao hiện đang được tiến hành.

Các phản ứng phụ của Imatinib có thể kiểm soát được và bao gồm phù, phát ban, tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng và mệt mỏi. Việc ngừng điều trị hoặc giảm liều có thể cần thiết ở những bệnh nhân bị nhiễm độc gan nặng hoặc các phản ứng có hại nghiêm trọng khác. Ở những bệnh nhân đã giảm liều do nhiễm độc nặng, các phản ứng đã được quan sát thấy với liều thấp tới 100 mg.

Ở những bệnh nhân được dùng Imatinib trước phẫu thuật và GIST đã được cắt bỏ hoàn toàn, Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) khuyến nghị xem xét việc tiếp tục dùng Imatinib sau phẫu thuật. Mặc dù thời gian điều trị trong bối cảnh này chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, dữ liệu hỗ trợ tiếp tục trong 3 năm sau phẫu thuật.

Việc sử dụng Imatinib như một liệu pháp bổ trợ để ngăn ngừa tái phát GIST nguyên phát đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào năm 2008.

Tháng 01 năm 2012, FDA đã kéo dài thời hạn sử dụng được chấp thuận từ 1 năm lên 3 năm sau khi phẫu thuật loại bỏ các GIST dương tính với CD117. Sự chấp thuận dựa trên một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 400 bệnh nhân có GIST dương tính với KIT (CD117), cho thấy rằng ở thời điểm theo dõi trung bình 5 năm, tỷ lệ sống thêm ở những bệnh nhân được điều trị trong 3 năm cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị trong 1 năm. (92% so với 82%; tỷ lệ nguy hiểm [HR], 0,45; P = 0,019); Thời gian sống thêm 5 năm không tái phát cũng vượt trội hơn đáng kể (65,6% so với 47,9%; HR, 0,46; P <0,0001).

Hiệp hội Ung thư Y tế châu Âu (ESMO) khuyên rằng việc đánh giá đáp ứng với điều trị rất phức tạp và đặc biệt là sự tiến triển sớm cần được xác nhận bởi một nhóm có kinh nghiệm. Trong hầu hết các trường hợp, hoạt động chống khối u được chỉ định bằng cách thu nhỏ khối u nhưng trong một số trường hợp, phản ứng của khối u chỉ được chỉ định bằng cách giảm mật độ khối u hoặc giảm mật độ có thể dẫn đến việc khối u chậm co lại.

Thậm chí sự gia tăng kích thước khối u có thể cho thấy phản ứng của khối u nếu mật độ khối u trên chụp CT giảm. Thậm chí sự xuất hiện của các tổn thương có vẻ mới có thể là do các tổn thương đã có từ trước trở nên rõ ràng hơn khi chúng trở nên ít dày đặc hơn.

Do đó, ESMO khuyến nghị sử dụng cả kích thước khối u và mật độ khối u trên CT scan hoặc những thay đổi nhất quán trong MRI hoặc siêu âm tăng cường độ tương phản, làm tiêu chí cho phản ứng của khối u. Quét 2- [F-18] -fluoro-2-deoxy-D-glucose (18-FDG PET) đã tỏ ra có độ nhạy cao trong việc đánh giá sớm phản ứng của khối u và có thể hữu ích trong những trường hợp có nghi ngờ hoặc khi dự đoán sớm về đáp ứng đặc biệt hữu ích. Tuy nhiên, một tỷ lệ nhỏ GIST không hấp thu FDG.

Theo ESMO, việc không có sự tiến triển của khối u sau 6 tháng điều trị cũng cho thấy phản ứng của khối u. Mặt khác, sự tiến triển của khối u có thể xảy ra mà không có thay đổi về kích thước khối u; những trường hợp như vậy có thể được chỉ định bằng cách tăng mật độ bên trong các tổn thương khối u. Mô hình tiến triển điển hình là "nốt trong khối", trong đó một phần của tổn thương đáp ứng trở nên dày đặc.

Trong trường hợp GIST di căn/tiến triển, NCCN khuyến cáo sử dụng Imatinib liên tục cho đến khi có bằng chứng rõ ràng về sự tiến triển. Đối với bệnh đang tiến triển, có thể tăng liều Imatinib lên 800 mg mỗi ngày cho những bệnh nhân có tình trạng hoạt động chấp nhận được hoặc liệu pháp có thể được chuyển sang Sunitinib (Sutent), một TKI mới hơn, đã được chứng minh là mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể trong GIST nâng cao kháng Imatinib. GIST có đột biến thứ cấp ở exon 13 và 14 nhạy cảm với Sunitinib.

FDA đã phê duyệt Sunitinib vào năm 2006 để điều trị bệnh nhân GISTs tiến triển hoặc những người không thể dung nạp điều trị bằng Imatinib. Một phân tích tạm thời cho thấy việc điều trị bằng Sunitinib đã làm chậm thời gian trung bình để tiến triển khối u của GISTs xuống còn 27 tuần, so với 6 tuần ở những bệnh nhân không dùng thuốc.

Regorafenib (Stivarga) nhận được sự chấp thuận của FDA vào tháng 2 năm 2013 đối với các GIST nâng cao tại chỗ, không thể sửa được, không còn phản ứng với Imatinib hoặc Sunitinib. Thử nghiệm quan trọng ở giai đoạn III cho thấy rằng Regorafenib cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) đã cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển (PFS) so với giả dược cộng với BSC. PFS trung bình là 4,8 tháng đối với Regorafenib và 0,9 tháng đối với giả dược.

Trong một phân tích tổng hợp của ba nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng ở những bệnh nhân GIST kháng hoặc không dung nạp Imatinib được điều trị bằng Sunitinib, Nilotinib hoặc Regorafenib (n = 541) hoặc giả dược/chăm sóc hỗ trợ (n = 267), tỷ lệ sống thêm không tiến triển, nhưng không cải thiện đáng kể thời gian sống thêm ở nhóm điều trị TKI. Ở những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với cả Imatinib và Sunitinib, điều trị bằng Nilotinib hoặc Regorafenib giúp cải thiện không có tiến triển, nhưng không giúp cải thiện tỷ lệ sống thêm. Các tác nhân hóa trị liệu bổ sung bao gồm Sorafenib, Dasatinib và Pazopanib.

Tháng 01 năm 2020, FDA đã phê duyệt Avapritinib (Ayvakit), một TKI khác ức chế PDGFRA. Avapritinib nhắm vào các đột biến PDGFRA và PDGFRA-D842 cũng như nhiều đột biến KIT exon 11, 11/17 và 17. Nó được chỉ định cho người lớn có GIST không thể cắt bỏ hoặc di căn chứa  các đột biến PDGFRA  exon 18, bao gồm  các đột biến PDGFRA-D842V. 

Việc phê duyệt Avapritinib cho PDGFRA-mutant GIST dựa trên các thử nghiệm lâm sàng của NAVIGATOR và VOYAGER. Kết quả cho thấy đáp ứng bền vững ở những bệnh nhân có  đột biến PDGFRA  exon 18 qua nhiều đợt điều trị. Ở những bệnh nhân này (n = 43), tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR) là 84% (7% đáp ứng hoàn toàn [CR], 77% đáp ứng một phần [PR]). Ở những bệnh nhân có  đột biến PDGFRA-D842V (n = 38), ORR là 89% (95% CI: 75%, 97%; 8% CR, 82% PR). Trong khi không đạt được thời gian đáp ứng trung bình, 61% bệnh nhân đáp ứng với đột biến exon 18 có đáp ứng kéo dài 6 tháng hoặc lâu hơn (31% bệnh nhân có đáp ứng liên tục được theo dõi dưới 6 tháng).  

Tháng 5 năm 2020, FDA đã phê duyệt Ripretinib (Qinlock) cho GIST nâng cao ở những bệnh nhân đã điều trị trước đó. Sự chấp thuận dựa trên một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi và giả dược quốc tế, INVICTUS, thu nhận những bệnh nhân đã điều trị trước đó (n = 129) với GIST không thể cắt bỏ, tiến triển tại chỗ hoặc di căn. PFS và ORR trung bình là 6,3 tháng và 9% ở nhóm Ripretinib so với 1 tháng và 0% ở nhóm giả dược.

 

Theo dõi sau khi phẫu thuật điều trị là quan trọng vì một số bệnh nhân bị bệnh tái phát có thể được hưởng lợi từ can thiệp phẫu thuật thứ hai và từ liệu pháp toàn thân với chất ức chế tyrosine kinase đối với bệnh không thể cắt bỏ và / hoặc di căn. Quá trình theo dõi bao gồm khám định kỳ và chụp cắt lớp vi tính (CT) và có thể cả nội soi dạ dày./.