Chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs)/Thuốc đích Thế hệ thứ nhất; thứ hai và thứ ba

 Chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs)

Thuốc đích Thế hệ thứ nhất; thứ hai và thứ ba 

                                                           Ngày 01 tháng 10 năm 2021 

                              Tác giả: Tiến sĩ Jane de Lartigue

                                                                               (Phần I)

Đột biến gen EGFR tại exon 19 chiếm 47%; đột biến điểm L858R trên exon 21 chiếm 41%; các đột biến hiếm gặp chiếm 12% trong Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dạng biểu mô tuyến (Hình 1). Bệnh nhân da trắng mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR chiếm khoảng 10% - 20%; ở bệnh nhân châu Á chiếm trên 50%, bao gồm đột biến chèn exon 20 chiếm khoảng 2% - 3%. ⁶

Hình 1. Đột biến gen EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) 

 

Thuốc nhắm mục tiêu/thuốc đích thế hệ thứ nhất

Thế hệ thứ nhất các chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs) đã được đưa vào thực hành lâm sàng ở Hoa Kỳ gần 20 năm trước, chẳng hạn như Gefitinib (Iressa) và Erlotinib (Tarceva). Việc công nhận EGFR như một trình điều khiển của ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã thúc đẩy sự phát triển của họ, nhưng những phê duyệt ban đầu của họ vào đầu những năm 2000 đã cho thấy sự hiểu biết đầy đủ rằng phản ứng với EGFR TKIs đã được dự đoán bằng những thay đổi trong gen EGFR. Kết quả là, cả hai loại thuốc đều nhận được sự chấp thuận rộng rãi để điều trị cho những bệnh nhân tiến triển sau hóa trị. ^7-9

Khi các thử nghiệm khẳng định không thể chuyển tỷ lệ đáp ứng được cải thiện thành thời gian sống thêm kéo dài bệnh không tiến triển (PFS) hoặc sống sót toàn bộ (OS), các loại thuốc này nhanh chóng không được ưa chuộng. Sự chấp thuận của Gefitinib và Erlotinib đã mở đường cho việc xác định các đột biến hoạt hóa trong vùng EGFR kinase ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), dự đoán phản ứng với các tác nhân này. ^7,9,10

Sự phát triển lâm sàng của adenosine triphosphate (ATP) thế hệ thứ nhất-EGFR TKI có thể đảo ngược được tái tập trung trên những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có EGFR - mutant và 2 loại thuốc này cuối cùng được coi là lựa chọn điều trị tuyến đầu hiệu quả cao ở nhóm bệnh nhân này. ⁹

Mặc dù có ưu thế rõ ràng so với liệu pháp hóa trị, nhưng EGFR TKI thế hệ đầu tiên cuối cùng có liên quan đến sự tiến triển của bệnh ở hầu hết mọi bệnh nhân, thường sau khoảng 1 năm điều trị. Kết quả là, thế hệ thứ hai của EGFR TKIs mạnh hơn, không thể đảo ngược đã được phát triển. ^8,9

FDA đã phê duyệt Afatinib (Gilotrif) và Dacomitinib (Vizimpro) để điều trị tuyến đầu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có EGFR - mutant. Tuy nhiên, tiện ích lâm sàng của chúng vẫn bị cản trở bởi sự phát triển thường xuyên của tình trạng kháng thuốc và chúng có liên quan đến độc tính đáng kể trong giới hạn liều lượng vì chúng nhắm mục tiêu không đặc hiệu đến protein EGFR kiểu hoang dã. ^5,8

Kháng thuốc TKI thế hệ thứ nhất; thứ hai

Đột biến T790M, là cơ chế chính của sự đề kháng với EGFR TKI thế hệ thứ nhất và thứ hai, được xác định là sự thay đổi soma ở hơn một nửa số bệnh nhân đã được điều trị TKI trước đó nhưng một số bệnh nhân chưa từng điều trị. ^11,12

Thế hệ thứ ba các chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs) được thiết kế để nhắm mục tiêu đặc biệt vào đột biến này để giúp vượt qua sự kháng thuốc. Năm 2015, Osimertinib (Tagrisso) trở thành chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs) thế hệ thứ ba đầu tiên và cho đến nay duy nhất nhận được sự chấp thuận của FDA, với dấu hiệu cho thấy ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với T790M di căn trong điều kiện tái phát / kháng thuốc. ^8,13,14

Thế hệ thứ nhất và thứ hai của các chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs) được chấp thuận để điều trị các khối u có đột biến phổ biến nhất trong gen EGFR, mất đoạn exon 19 và đột biến exon 21 L858R, thường được gọi là đột biến nhạy cảm với các chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKIs) cổ điển. Ngoài đột biến kháng T790M, Osimertinib cũng nhắm vào các đột biến này. ¹³

Các nhà nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả vượt trội và cải thiện độc tính của Osimertinib so với Erlotinib và Gefitinib ở những bệnh nhân có đột biến cổ điển, rất có thể là do Osimertinib ức chế tối thiểu EGFR kiểu hoang dã. ¹⁵ Những phát hiện này đã dẫn đến sự chấp thuận của Osimertinib trong điều trị tuyến đầu vào năm 2018, nó đã thay thế các TKI EGFR khác như là lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR. ^14,16 Gần đây, Osimertinib đã được phê duyệt để điều trị bổ trợ cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn sớm có đột biến gen EGFR - mutant (L858R / xóa exon 19) sau khi cắt bỏ khối u. ¹⁴

 

Trong số đó, các đột biến điểm phổ biến nhất là G719X (exon 18), S768I (exon 20) và L861Q (exon 21). ^5,23 Vào năm 2018, FDA đã mở rộng phê duyệt Afatinib để bao gồm NSCLC hiển thị các đột biến điểm này, dựa trên dữ liệu từ một nhóm nhỏ 32 bệnh nhân bị NSCLC di căn mang các đột biến này qua 3 thử nghiệm lâm sàng quan trọng của Afatinib, LUX-Lung 2 (NCT00525148), LUX-Lung 3 (NCT00949650) và LUX-Lung 6 (NCT01121393), trong đó 52% trong số 21 người được hỏi đều quan sát thấy các phản hồi kéo dài từ 12 tháng trở lên. Osimertinib ^24,25 gần đây cũng đã chứng minh hiệu quả ở bệnh nhân NSCLC với các khối u chứa những đột biến này và các đột biến không phổ biến khác trong một nghiên cứu giai đoạn 2 (NCT03424759). ²⁶

Nhóm đột biến không phổ biến lớn nhất là đột biến chèn ở exon 20. ⁵ Tương tự như đột biến EGFR cổ điển, đột biến chèn exon 20 phổ biến hơn ở phụ nữ, người không hút thuốc và những người ung thư biểu mô tuyến. ^3,6 Bệnh nhân chèn exon 20 có tiên lượng xấu hơn so với những bệnh nhân có các dạng đột biến EGFR khác, với kết cục tương tự như bệnh nhân có EGFR kiểu hoang dại . ⁶

Tài liệu tham khảo:

1. FDA chấp thuận liệu pháp nhắm mục tiêu đầu tiên cho tập hợp con của bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Thông tin mới được đăng. FDA. Ngày 21 tháng 5 năm 2021. 
2. Takeda thông báo FDA Hoa Kỳ cấp quyền xem xét ưu tiên ứng dụng thuốc mới cho mobocertinib (TAK-788) như một phương pháp điều trị cho việc chèn EGFR exon20 + ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn. Thông tin mới được đăng. Công ty TNHH Dược phẩm Takeda. Ngày 27 tháng 4 năm 2021. 
3. Vyse S, Huang PH. Nhắm mục tiêu đột biến chèn EGFR exon 20 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. 
4. Burnett H, Emich H, Carroll C, Stapleton N, Mahadevia P, Li T. Gánh nặng dịch tễ và lâm sàng của chèn ép EGFR exon 20 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển: một tổng quan tài liệu có hệ thống. 
5. Harrison PT, Vyse S, Huang PH. Đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) hiếm gặp trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. 
6. Remon J, Hendriks LEL, Cardona AF, Besse B. chèn EGFR exon 20 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển: một lịch sử mới bắt đầu. Ung thư Treat Rev . Năm 2020; 
7. Karachaliou N, Fernandez-Bruno M, Bracht JWP, Rosell R. EGFR TKIs thế hệ thứ nhất và thứ hai - vẫn có chỗ cho chúng ở những bệnh nhân NSCLC đột biến gen EGFR. 
8. Du X, Yang B, An Q, Assaraf YG, Cao X, Xia J. Đã kháng thuốc với EGFR-TKI thế hệ thứ ba và các chất ức chế EGFR thế hệ tiếp theo mới nổi. Sự đổi mới . Năm 2021;
9. Khaddour K, Jonna S, Deneka A, et al. Nhắm mục tiêu vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trong ung thư phổi do đột biến gen EGFR: các liệu pháp hiện tại và mới nổi. Ung thư (Basel) . Năm 2021;
10. Kazandjian D, Blumenthal GM, Yuan W, He K, Keegan P, Pazdur R. FDA chấp thuận gefitinib để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với đột biến gen EGFR. Clin Ung thư Res . 2016; 
11. Ko K, Jeong CW, Kwak C, Kim HH, Ku JH. Ý nghĩa của Ki-67 ở bệnh nhân ung thư bàng quang không xâm lấn cơ: một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Mục tiêu riêng . 2017;
12. Ye X, Zhu ZZ, Zhong L, et al. Tỷ lệ phát hiện T790M cao trong TKI-NSCLC ngây thơ với đột biến nhạy cảm EGFR: sự thật hay giả tạo? J Thorac Oncol . 2013;
13. Greig SL. Osimertinib: phê duyệt toàn cầu đầu tiên. Thuốc . 2016; 
14. Tagrisso (osimertinib) Lịch sử phê duyệt của FDA. Thuốc.com. Cập nhật ngày 22 tháng 12 năm 2020. 
15. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, và cộng sự; Điều tra viên FLAURA. Osimertinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ phát triển đột biến gen EGFR không được điều trị. N Engl J Med . 2018; 
16. NCCN. Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng trong Ung thư học. Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, phiên bản 5.2021. 
17. Dhillon S. Lazertinib: chấp thuận đầu tiên. Thuốc . Năm 2021;
18. Thuốc lazertinib điều trị ung thư phổi của Jeong-yeo L. Yuhan giành được sự chấp thuận. The Korea Herald . Ngày 18 tháng 1 năm 2021.
19. EGFR-TKI thế hệ thứ ba của Allist nhận được sự chấp thuận tiếp thị cho bệnh ung thư phổi ở Trung Quốc. Blog của Lily Asia Ventures. Ngày 3 tháng 3 năm 2021.
20. Hansoh Pharma Ameile (almonertinib) nhận được ủy quyền tiếp thị tại Trung Quốc để điều trị bậc hai cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến gen EGFR T790M. Thông tin mới được đăng. Công ty TNHH Tập đoàn Dược phẩm Hansoh. Ngày 19 tháng 3 năm 2020. 
21. Ayati A, Moghimi S, Salarinejad S, Safavi M, Pouramiri B, Foroumadi A. Một đánh giá về sự tiến triển của các chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) như một cách tiếp cận hiệu quả trong liệu pháp nhắm mục tiêu ung thư. Bioorg Chem . Năm 2020;
22. Về đột biến EGFR không phổ biến. Boehringer Ingelheim Dược phẩm. 
23. Zhang T, Wan B, Zhao Y, et al. Điều trị các đột biến EGFR không phổ biến trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ: bằng chứng và phương pháp điều trị mới. Dịch Ung thư phổi Res. 2019;
24. Gilotrif Lịch sử phê duyệt FDA. Thuốc.com. 
25. FDA mở rộng chỉ định afatinib đối với NSCLC di căn, chưa được điều trị trước đó với các đột biến EGFR không kháng thuốc khác. FDA. Cập nhật ngày 16 tháng 1 năm 2018.
26. Cho JH, Lim SH, An HJ, và cộng sự. Osimertinib cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ chứa đột biến EGFR không phổ biến: một thử nghiệm đa trung tâm, nhãn mở, giai đoạn II (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. Năm 2020; 
27. Puma Biotechnology công bố kết quả tạm thời từ thử nghiệm SUMMIT giai đoạn II của neratinib cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn, đột biến EGFR 18. Thông tin mới được đăng. Puma Biotechnology Inc. Ngày 5 tháng 11 năm 2020.
28. Piotrowska Z, Wang Y, Sequist LV, Ramalingam SS. ECOG-ACRIN 5162: nghiên cứu giai đoạn II về osimertinib 160 mg trong NSCLC với chèn EGFR exon 20. J Clin Oncol . 2020;
29. Rybrevant. Thông tin mô tả trước. Janssen Biotech Inc; 2021.
30. Bauml J, Cho BC, Park K, et al. Amivantamab kết hợp với lazertinib để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) do osimertinib tái phát, chưa từng hóa trị (EGFRm) ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và các dấu ấn sinh học tiềm năng để đáp ứng. J Clin Oncol . Năm 2021;
31. Shu CS, Goto K, Cho BC, et al. CHRYSALIS-2: nghiên cứu giai đoạn 1 / 1b của lazertinib dưới dạng đơn trị liệu và kết hợp với amivantamab ở bệnh nhân NSCLC đột biến gen EGFR. J Clin Oncol . 2021;
32. Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. Mobocertinib (TAK-788) trong chèn EGFR exon 20 (ex20ins) + NSCLC di căn (mNSCLC): kết quả bổ sung từ các bệnh nhân trước điều trị platinum (bệnh nhân) và nhóm EXCLAIM của nghiên cứu giai đoạn 1/2. J Clin Oncol . Năm 2021;
33. FDA cấp chỉ định theo dõi nhanh cho poziotinib của Spectrum Pharmaceuticals. Thông tin mới được đăng. Dược phẩm Spectrum. Ngày 11 tháng 3 năm 2021. 
34. Le X, Goldman JW, Clarke JM, et al. Poziotinib cho thấy hoạt động và độ bền của các đáp ứng trong phân nhóm bệnh nhân EGFR exon 20 NSCLC đã được điều trị trước đó. J Clin Oncol . Năm 2020;
35. Prelaj A, Bottiglieri A, Proto C, et al. Poziotinib cho đột biến chèn EGFR và HER2 exon 20 trong NSCLC nâng cao: kết quả từ chương trình truy cập mở rộng. Eur J Ung thư. Năm 2021;
36. Sacher A, Le X, Cornelissen R, và cộng sự. Tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả sơ bộ của poziotinib với chiến lược hai lần mỗi ngày trong ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến gen EGFR / HER2 exon 20. Ann Oncol . Năm 2021;