Nhà thuốc Anh Chính - Thuốc điều trị ung thư chính hãng Nhà thuốc Anh Chính - Thuốc điều trị ung thư chính hãng
9/10 1521 bình chọn

Các đột biến gây ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

16/12/2020 | 80

Ngày 10 tháng 12 năm 2020

Tiến sĩ Krithika Subramanian

Việc xác định các cơ chế gây ung thư chính và phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu với biểu hiện lâm sàng ở những bệnh nhân chứa các đột biến là những hoạt động đã tạo ra một cuộc cách mạng trong mô hình điều trị ở bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), chuyển hướng chú ý đến những tiến bộ trong phương pháp xét nghiệm dấu ấn sinh học (xét nghiệm đột biến gen). Trọng tâm mới này là đã thúc đẩy việc tìm ra thuốc mới điều trị chính xác, nhắm mục tiêu đúng các khối u phổi.

 

Những tiến bộ trong nghiên cứu ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã cho phép hiểu biết về căn bệnh này như một tập hợp các phân nhóm phân tử. Sự gia tăng của các liệu pháp thay đổi kết hợp cụ thể cho các phân nhóm này là một ví dụ điển hình của phương pháp tiếp cận y học chính xác. Ngoài các đột biến trình điều khiển gây ung thư, các dấu ấn sinh học đáp ứng điều trị đã được xác định, chẳng hạn như biểu hiện PD-L1 như một yếu tố dự báo hiệu quả của liệu pháp miễn dịch.

Nhấn mạnh tầm quan trọng của các phương pháp điều trị hướng dẫn bằng dấu ấn sinh học, các hướng dẫn về xét nghiệm phân tử trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) bao gồm một danh sách rộng rãi các thay đổi, chẳng hạn như nhạy cảm với các đột biến EGFR và hợp nhất gen ALK 1,2 .  Danh sách tiếp tục mở rộng ra ngoài các dấu hiệu chuẩn đã được thiết lập này, với việc bổ sung các biến thể như đột biến MET exon 14 ... Trên thực tế, FDA gần đây đã phê duyệt các liệu pháp đặc trị cho các khối u có các đặc điểm phân tử này3,4

Tốc độ nhanh chóng của việc phát hiện dấu ấn sinh học, xác định đặc điểm của các phân nhóm phân tử của bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), phát triển các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu phù hợp và sự chấp thuận theo quy định của các xét nghiệm chẩn đoán đồng hành đã thúc đẩy tiến bộ trong việc cung cấp dịch vụ chăm sóc tối ưu cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) được nâng cao. Các lĩnh vực mà việc tiếp tục tối ưu hóa được đặc biệt nhấn mạnh bao gồm xác định loại (các) mẫu nào nên được kiểm tra, các dấu ấn sinh học nào nên được phân tích trong các nhóm bệnh nhân khác nhau và xét nghiệm nào thích hợp nhất cho (bộ) dấu hiệu cụ thể, cũng như hậu cần và các yếu tố về tài chính, chẳng hạn như thời gian quay vòng và các cân nhắc về chi phí / các khoản phải hoàn trả1,5,6

Cân nhắc chính đối với xét nghiệm phân tử trong khối u phổi

Khi thử nghiệm dấu ấn sinh học trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) phát triển, các nhà điều tra tiếp tục đánh giá các phương pháp thử nghiệm với mục tiêu chuẩn hóa quy trình xác định các đột biến gây ung thư.

Tại Đại hội Phân tích Phân tử cho Ung thư Chính xác (MAP) năm 2020, được tổ chức từ ngày 09 đến ngày 10/10/2020, các bài thuyết trình tập trung vào những phát triển gần đây trong thử nghiệm phân tử, bao gồm kết quả của các nghiên cứu so sánh các phương pháp kiểm tra quang sai trong gen MET NTRK.

Việc bỏ qua MET Exon 14

Các thay đổi tăng chức năng trong MET, mã hóa tyrosine kinase của thụ thể, thúc đẩy sự hình thành ung thư. Một trong những thay đổi như vậy có ý nghĩa quan trọng đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là bỏ qua MET exon 14, do một số loại đột biến ở chính exon 14, các intron lân cận hoặc các vị trí nối sườn. Bất kể tác dụng nào cũng giống nhau: vị trí quan trọng ở khắp mọi nơi bị mất, dẫn đến sự tích tụ và hoạt hóa protein MET, tăng cường truyền tín hiệu theo con đường MET và lên đến đỉnh điểm là hình thành khối u. Trước đây, hóa mô miễn dịch thường được thực hiện để phát hiện sự biểu hiện quá mức của MET do thay đổi số lượng bản sao. Tuy nhiên, giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) hiện là phương pháp thử nghiệm được ưa thích hơn vì nó cũng có thể xác định các đột biến bỏ qua MET exon 14, nguyên nhân chính gây ung thư7.

Đột biến bỏ qua MET exon 14 có thể hành động được vì protein kết quả đáp ứng với sự ức chế MET bằng cách sử dụng chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) như Capmatinib (Tabrecta)7, đã được phê duyệt vào tháng 5 năm 2020 để sử dụng cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có chứa MET exon 14 đột biến bỏ qua3.  So với độ nhạy của họ với các TKI cụ thể, nhóm bệnh nhân này có tỷ lệ đáp ứng với liệu pháp miễn dịch thấp hơn mặc dù biểu hiện khối u thường xuyên là PD-L 1,8 cho thấy vai trò tiên đoán kép đối với đột biến bỏ qua MET exon 14 như một dấu ấn sinh học.

Trong một nghiên cứu được trình bày tại MAP 2020, các mẫu khối u từ bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và không có đột biến trình điều khiển nào khác đã được kiểm tra các đột biến bỏ qua MET exon 14 trong khoảng thời gian 14 tháng. Các nhà điều tra đã so sánh 2 phương pháp dựa trên DNA: NGS trên nền tảng Ion Proton sử dụng công nghệ AmpliSeq và phân tích đoạn bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) và phân tách điện di dựa trên kích thước của các amplicon để phát hiện các đoạn mất đoạn lớn9

Trong số 87 mẫu bệnh nhân được kiểm tra, 13 mẫu được xác định là có thay đổi bỏ qua MET exon 14, với 5 biến thể mối nối có chứa và 8 biến thể mất mang ảnh hưởng đến vị trí mối nối. Hai trong số những sự xóa bỏ này là lớn, kéo dài 41 và 66 cặp cơ sở; chúng được phát hiện bằng phân tích mảnh nhưng không phải NGS. Mặc dù giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) được coi là ưu việt hơn nhiều so với các xét nghiệm đơn gen, những dữ liệu này chỉ ra rằng nó có thể có những hạn chế trong việc phát hiện các thay đổi cụ thể và "các phương pháp bổ sung hoặc sàng lọc intron có phạm vi bao phủ lớn có thể là một giải pháp thay thế" để phát hiện tối ưu các thay đổi MET để thông báo cho việc lựa chọn Điều trị đầu tay, theo tác giả chính của nghiên cứu Romain Loyaux, từ Khoa Ung thư Phân tử của Bệnh viện Châu Âu Georges-Pompidou – APHP ở Paris, Pháp.

Nhận xét về sự thất bại của xét nghiệm giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) trong việc phát hiện các đoạn cắt đoạn lớn MET exon 14, Loyaux nói rằng “phân tích đoạn là một phương pháp rẻ và mạnh để phát hiện các đoạn mất đoạn lớn, đặc biệt khi không có ARN”. Ông lưu ý rằng NGS dựa trên RNA được neo, đa hợp, được nhắm mục tiêu, giống như công nghệ do công ty Archer phát triển, có thể là một lựa chọn thay thế tốt khi có sẵn RNA; tuy nhiên, nó có tỷ lệ thất bại 20%12

Phát hiện kết hợp NTRK

Sự hợp nhất liên quan đến các gen NTRK , mã hóa một họ tyrosine kinase thụ thể, dẫn đến một protein chimeric được kích hoạt hợp thành thúc đẩy quá trình sinh ung thư và do đó, có thể được nhắm mục tiêu điều trị với TKI7.  Hai TKI được FDA chấp thuận, Entrectinib (Rozlytrek) Larotrectinib (Vitrakvi), có hoạt tính trong khối u rắn kết hợp với NTRK 13,14

Giải trình tự NGS dựa trên DNA bắt giữ lai, rộng, với PCR đa hợp được neo dựa trên RNA làm chất hỗ trợ, hiện là phương pháp chính để phát hiện sự dung hợp gen NTRK ở bệnh nhân ung thư phổi7.  Sự sẵn có của EntrectinibLarotrectinib có thể sẽ thúc đẩy sự phát triển hơn nữa của các phương pháp phát hiện phản ứng tổng hợp NTRK để sử dụng trong thực hành lâm sàng thường quy.

Một nghiên cứu gần đây được trình bày tại MAP 2020 đã đánh giá hiệu suất phân tích - cụ thể là, độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác - của 3 xét nghiệm giải trình tự NGS dựa trên RNA thông dụng. Các thử nghiệm được kiểm tra là TruSight Oncology 500 (TSO500) của Illumina, Oncomine Focus Assay (OFA) của Thermo Fisher Scientific, và Fusion- Plex Lung (AFL) của Archer15

Các giới hạn của độ nhạy và độ chính xác được đánh giá bằng cách sử dụng PCR kỹ thuật số dạng giọt với các phụ gia của cả mẫu kết hợp NTRK  dương tính và âm tính, trong khi độ đặc hiệu được đánh giá bằng cách sử dụng các mẫu lâm sàng kết hợp NTRK âm tính. Dữ liệu cho thấy cả 3 thử nghiệm giải trình tự NGS đều phát hiện thành công sự hợp nhất NTRK; tuy nhiên, sự khác biệt về kỹ thuật giữa các xét nghiệm có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của chúng. Ví dụ, mặc dù tất cả các xét nghiệm đã thử nghiệm đều cho thấy tính đặc hiệu mạnh, các chỉ số mẫu có thể thay đổi. Tỷ lệ thành công của kiểm soát chất lượng (QC) đối với OFA và TSO500 lần lượt là 83% và 77%, nhưng chỉ có 43% mẫu trên AFL vượt qua tất cả các chỉ số QC của thử nghiệm. Đáng chú ý, các thử nghiệm khác nhau đã bỏ qua các hợp nhất NTRK 

cụ thể ; OFA không phát hiện được NTRK1LMNA , NTRK1 - TFG và NTRK2 – PAN3 và TSO500 không báo cáo được NTRK3 - ETV6 ( E5N14 ) và NTRK3 - ETV6 ( E5N15) 15

Tiện ích lâm sàng của các bảng Giải trình tự NGS có kích thước khác nhau. Người ta đã chứng minh rằng bảng đa gen vượt trội hơn so với các xét nghiệm đơn gen để kiểm tra dấu ấn sinh học trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC); tuy nhiên, dữ liệu để thông báo cho các bác sĩ lâm sàng lựa chọn bảng gen NGS cụ thể đã bị thiếu.

Trong một nghiên cứu gần đây được trình bày tại MAP 2020, một đánh giá tài liệu đã được thực hiện để so sánh 2 bảng gen NGS dựa trên DNA có sẵn trên thị trường: Bảng điểm nóng ung thư Ion AmpliSeq, bao gồm các điểm nóng trong 50 gen (Bảng điều khiển 50); và bảng FoundationOne, bao gồm các exon hoàn chỉnh của 315 gen (Bảng 315). Tiện ích lâm sàng của mỗi bảng được xác định dựa trên số lượng các thay đổi có thể phát hiện được trong các loại khối u rắn khác nhau mà nó chứa. Dữ liệu cho thấy khả năng hoạt hóa tăng đáng kể khi sử dụng bảng gen lớn hơn, phù hợp với các đột biến gen có thể hành động hơn với các loại thuốc thử nghiệm hoặc được FDA chấp thuận; số lượng các thay đổi có thể hành động trong các loại khối u rắn khác nhau sử dụng Panel 315 cao hơn trung bình 50% so với Panel 50 (thử nghiệm t, P<.001). Các tác giả cho rằng thu được này là do có thêm nhiều gen liên quan đến sự thiếu hụt sửa chữa tái tổ hợp tương đồng và sự không ổn định của tế bào vi mô / đáp ứng liệu pháp miễn dịch trong bảng điều khiển lớn hơn16

Nhìn về phía trước

Trong thời đại y học chính xác hiện nay đối với bệnh ung thư phổi, phân loại mô học xác định, xét nghiệm trình điều khiển gây ung thư và phân tích biểu hiện PD-L1 của khối u / độ nhạy của liệu pháp miễn dịch là những bước quan trọng trước khi đưa ra quyết định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Khi các tác nhân nhắm mục tiêu bổ sung được điều tra trong các thử nghiệm lâm sàng và tỷ lệ mắc các mục tiêu phân tử của chúng được đặc trưng trong quần thể bệnh nhân, thử nghiệm phân tử mở rộng có thể trở nên cần thiết.

Các nhà nghiên cứu bệnh học phân tử sẽ tiếp tục đóng một vai trò không thể thiếu trong quá trình chăm sóc liên tục ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), từ chẩn đoán đến ra quyết định lâm sàng dựa trên phát hiện dấu ấn sinh học. Thử nghiệm phân tử có khả năng mở rộng nhanh chóng và các phân nhóm phân tử bổ sung sẽ được xác định để giúp phù hợp hơn với nhiều bệnh nhân hơn với các liệu pháp nhắm mục tiêu tối ưu, cung cấp các kế hoạch điều trị được cá nhân hóa cao.

Chi tiết về quy trình phân tích và thử nghiệm sẽ tiếp tục được hoàn thiện. 17 Bằng cách kết hợp các bộ dấu ấn sinh học xác định với các quy trình thích hợp để thu thập mẫu ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và các phương pháp tối ưu hóa để đánh giá những thay đổi cụ thể, bác sĩ lâm sàng sẽ có thể hiện thực hóa lời hứa về thuốc chính xác cho những bệnh nhân mắc bệnh ác tính đầy thách thức này./.

Tài liệu tham khảo:

1. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Cập nhật hướng dẫn xét nghiệm phân tử để lựa chọn bệnh nhân ung thư phổi để điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase nhắm mục tiêu: hướng dẫn từ Trường Cao đẳng Bệnh học Hoa Kỳ, Hiệp hội Quốc tế Nghiên cứu Ung thư Phổi và Hiệp hội Bệnh học Phân tử. Phòng thí nghiệm Arch Pathol Med . 2018; 142 (3): 321-346. doi: 10.5858 / arpa.2017-0388-CP

2. NCCN. Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng trong Ung thư học. Ung thư phổi không tế bào nhỏ, phiên bản 8.2020. Truy cập ngày 26 tháng 10 năm 2020. https://bit.ly/2TKomAj

3. FDA cấp tốc phê duyệt capmatinib cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn. FDA. Ngày 6 tháng 5 năm 2020. Truy cập ngày 2 tháng 11 năm 2020. https://bit.ly/360o7Xg

4. FDA chấp thuận pembrolizumab cho người lớn và trẻ em có khối u rắn TMB-H. FDA. Ngày 16 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 2 tháng 11 năm 2020. https://bit.ly/2HWB64q

5. Smeltzer MP, Wynes MW, Lantuejoul S, et al. Hiệp hội Quốc tế về Nghiên cứu Ung thư Phổi khảo sát toàn cầu về xét nghiệm phân tử trong ung thư phổi. J Thorac Onco l. Năm 2020; 15 (9): 1434-1448. doi: 10.1016 / j.jtho.2020.05.002

6. Wempe MM, Stewart MD, Glass D, et al. Đánh giá quốc gia về việc sử dụng xét nghiệm chẩn đoán cho bệnh nhân NSCLC nâng cao và các yếu tố ảnh hưởng đến việc ra quyết định của bác sĩ. Am Health Drug Benefit s. 2020; 13 (3): 110-119

7. Sabari JK, Santini F, Bergagnini I, Lai WV, Arbor KC, Drilon A. Thay đổi bối cảnh điều trị trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ: sự phát triển của cấu hình phân tử toàn diện giúp cải thiện khả năng tiếp cận liệu pháp. Curr Oncol Đại diện . 2017; 19 (4): 24. doi: 10.1007 / s11912-017-0587-4

8. Sabari JK, Montecalvo J, Chen R, et al. Biểu hiện PD-L1 và đáp ứng với liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ biến đổi MET exon 14 (NSCLC). J Clin Oncol . 2017; 35 (bổ sung 15): 8512. doi: 10.1200 / JCO.2017.35.15_suppl.8512

9. Chiến lược sàng lọc Loyaux R, Blons H, Garinet S, Urban P, Leger C, Bastide M. MET exon 14: làm thế nào để không bỏ sót những phần xóa lớn. Ann Oncol . 2020; 31 (bổ sung 5): S1217-S1239. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.08.2163

10. Pruis MA, Geurts-Giele WRR, von der TJH, et al. Kết quả phát hiện và điều trị dựa trên DNA chính xác cao của MET exon 14 bỏ qua các đột biến trong ung thư phổi. Ung thư phổi. Năm 2020; 140: 46-54. doi: 10.1016 / j.lungcan.2019.11.010

11. Davies KD, Lomboy A, Lawrence CA, et al. Phát hiện dựa trên DNA so với RNA của các sự kiện bỏ qua MET exon 14 trong ung thư phổi. J Thorac Oncol . 2019; 14 (4): 737-741. doi: 10.1016 / j.jtho.2018.12.020

12. Cohen D, Hondelink LM, Solleveld-Westerink N, và cộng sự. Tối ưu hóa việc phát hiện đột biến và dung hợp trong NSCLC bằng cách giải trình tự DNA và RNA. J Thorac Oncol . Năm 2020; 15 (6): 1000-1014. doi: 10.1016 / j.jtho.2020.01.019

13. FDA chấp thuận entrectinib cho khối u rắn NTRK và ROS-1 NSCLC. FDA. Xuất bản ngày 15 tháng 8 năm 2019. Truy cập ngày 28 tháng 10 năm 2020. https://bit.ly/3mPhUEB

14. FDA chấp thuận larotrectinib cho các khối u rắn có dung hợp gen NTRK. FDA. Xuất bản ngày 26 tháng 11 năm 2018. Truy cập ngày 28 tháng 10 năm 2020. https://bit.ly/381dXZe

15. Bormann Chung C, Lee J, Barritault M, et al. Đánh giá các xét nghiệm xác định trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) được nhắm mục tiêu và vật liệu tham chiếu để phát hiện phản ứng tổng hợp NTRK . Ann Oncol. 2020; 31 (bổ sung 5): S1221. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.08.2172

16. Özdemir B, Charrier M, Gerard CL, et al. So sánh tiện ích lâm sàng của hai bảng gen giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) có kích thước khác nhau cho các khối u rắn. Ann Onco l. 2020; 31 (bổ sung 5): S1219. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.08.2166

17. Pennell NA, Arcila ME, Gandara DR, West H. Thử nghiệm dấu ấn sinh học cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển: các vấn đề trong thế giới thực và những lựa chọn khó khăn. Sách Giáo dục Am Soc Clin Oncol . 2019; 39: 531-542. doi: 10.1200 / EDBK_237863


(*) Xem thêm

Bình luận