Liệu pháp nhắm mục tiêu trong điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với EGFR

Liệu pháp nhắm mục tiêu trong điều trị

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với EGFR

 

Đột biến EGFR

Đột biến gen EGFR thường gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor – EGF) và thụ thể (EGFR [HER1; ErbB1]) đóng vai trò chủ yếu trong quá trình phát triển và tăng sinh của tế bào bình thường và tế bào ung thư. Đột biến hoạt hóa EGFR trong tế bào ung thư là yếu tố quan trọng trong việc phát triển khối u, ngăn tế bào chết theo chương trình, tăng hình thành các mạch máu mới và thúc đẩy quá trình di căn của khối u.

Rosell và cộng sự đã đánh giá tính khả thi của việc sàng lọc quy mô lớn các đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển. Đột biến EGFR được tìm thấy ở 350 trong số 2105 bệnh nhân (16,6%). Các đột biến được tìm thấy thường xuyên hơn ở phụ nữ (69,7%), bệnh nhân chưa bao giờ hút thuốc (66,6%) và những người bị ung thư biểu mô tuyến (80,9%). Các nhà nghiên cứu này kết luận rằng việc sàng lọc quy mô lớn bệnh nhân ung thư phổi để tìm đột biến gen EGFR là khả thi và có thể có vai trò trong quyết định điều trị. 

Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) lưu ý rằng đột biến EGFR hiện diện trong ung thư biểu mô tuyến ở khoảng 10% bệnh nhân phương Tây và lên đến 50% bệnh nhân châu Á và tần suất đột biến EGFR cao hơn ở người không hút thuốc, phụ nữ và ung thư biểu mô tuyến. Tuy nhiên, trong ung thư biểu mô tế bào vảy, tỷ lệ đột biến EGFR quan sát được là 2,7% và tỷ lệ thực sự có thể dưới 3,6% là quá thấp để biện minh cho việc xét nghiệm định kỳ tất cả các mẫu khối u.

 Các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) được mô tả dưới đây, theo thứ tự được FDA chấp thuận.

Afatinib

Tháng 7 năm 2013, FDA chấp thuận Afatinib là một chất ức chế tyrosine kinase (TKI) để điều trị đầu tay cho bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến EGFR  thay thế  tại exon 19 hoặc exon 21 (L858R), được phát hiện bởi xét nghiệm đồng hành chẩn đoán trên màn hình Bộ kit PCR EGFR RGQ. Sự chấp thuận dựa trên dữ liệu từ thử nghiệm LUX-Lung 3, trong đó thời gian sống thêm không tiến triển ở bệnh nhân dùng Afatinib là 11,1 tháng, so với 6,9 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng pemetrexed / cisplatin. Năm 2018, Afatinib được chỉ định sử dụng đầu tiên trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn đã được mở rộng để bao gồm thêm 3 đột biến EGFR không phổ biến như: L861Q, G719X, S768I. 

Bệnh nhân có khối u biểu hiện hai đột biến EGFR phổ biến nhất (Del19 hoặc L858R), thời gian sống thêm không tiến triển là 13,6 tháng ở những người dùng Afatinib, so với 6,9 tháng đối với những người trong nhóm hóa trị. 

Tháng 4 năm 2016, FDA đã phê duyệt Afatinib cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) biểu mô dạng vảy di căn tiến triển sau hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Sự chấp thuận dựa trên thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 8. So với Erlotinib, Afatinib làm chậm tiến triển ung thư phổi đáng kể, giảm 18% nguy cơ ung thư tiến triển. Cũng quan sát thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống chung (p = 0,0077), giảm nguy cơ tử vong 19%. Tỷ lệ kiểm soát bệnh cũng được cải thiện đáng kể (51% so với 40%; P = 0,002).

Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng thường gặp nhất ở bệnh nhân dùng Afatinib bao gồm tiêu chảy (6,6%), nôn (4,8%), khó thở, mệt mỏi và hạ kali máu (1,7%). Các tác dụng phụ gây tử vong bao gồm nhiễm độc phổi / bệnh phổi kẽ (1,3%), nhiễm trùng huyết (0,43%) và viêm phổi (43%).

Gefitinib

Gefitinib là hoạt chất có phân tử nhỏ, ức chế chọn lọc tyrosin kinase (TKI) trên thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì và điều trị hiệu quả ở bệnh nhân có khối u mang đột biến hoạt hóa của EGFR tyrosin kinase. Không có tác dụng lâm sàng đối với bệnh nhân có khối u không mang đột biến EGFR.

Tháng 7 năm 2015, Gefitinib đã được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị đầu tiên cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến EGFR mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R) được phát hiện bằng một xét nghiệm được FDA chấp thuận. Việc chấp thuận là điều trị đầu tay cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn dựa trên dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng IFUM (IRESSA Follow-Up Measure), cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là khoảng 50% với thời gian đáp ứng trung bình là 6 tháng. 

Đột biến hoạt hóa EGFR thường gặp mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R) có nhiều dữ liệu đáp ứng hỗ trợ cho nhạy cảm với Gefitinib. Ít dữ liệu đáp ứng với Gefitinib hơn ở các bệnh nhân có khối u chứa đột biến ít gặp, các dữ liệu sẵn có cho thấy G719X, L861Q và S7681 là các đột biến nhạy thuốc và T790M đơn độc hoặc đột biến chèn đoạn ở exon 20 đơn độc là các cơ chế đề kháng thuốc.

Kết quả IFUM được hỗ trợ bởi phân tích gần đây nhất của nghiên cứu IPASS (IRESSA Pan-ASia Study) đánh giá Gefitinib so với carboplatin / paclitaxel là phương pháp điều trị đầu tay ở những bệnh nhân này. Tập hợp con bao gồm 186 người trong số 1217 bệnh nhân (15%) được xác định là dương tính với EGFR bằng cùng một xét nghiệm thử nghiệm lâm sàng như được sử dụng trong IFUM và đã có chụp X quang để đánh giá hồi cứu. IPASS cho thấy ORR là 67% với thời gian đáp ứng trung bình là 9,6 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng Gefitinib so với 41% ORR với thời gian đáp ứng trung bình là 5,5 tháng đối với nhóm carboplatin / paclitaxel. Thời gian sống sót không có tiến triển trung bình (PFS) là 10,8 tháng ở nhóm Gefitinib so với 5,4 đối với bệnh nhân carboplatin / paclitaxel. 

Tuy nhiên, thử nghiệm Đánh giá sự sống còn của Gefitinib (Iressa) trong ung thư phổi (ISEL), một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn ở giai đoạn III so sánh Gefitinib với giả dược ở những bệnh nhân tiến triển sau hóa trị liệu đầu tiên, không tìm thấy sự cải thiện đáng kể về thời gian sống trung bình (5,6 so với 5,1 tháng) nói chung và cả trong tập hợp con ung thư biểu mô tuyến (6,3 so với 5,4 tháng). Phân tích nhóm con có kế hoạch ở những bệnh nhân chưa bao giờ hút thuốc và những người thuộc dân tộc châu Á cho thấy thời gian sống sót lâu hơn đáng kể (8,9 so với 6,1 tháng và 9,5 so với 5,5 tháng) so với giả dược.

Thử nghiệm INTEREST nghiên cứu Gefitinib so với Docetaxel ở thiết lập dòng thứ hai và không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sống sót (7,6 so với 8 tháng). 

Mok và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu lớn ở giai đoạn III so sánh Gefitinib với carboplatin-paclitaxel trong điều trị đầu tiên ở những bệnh nhân châu Á bị ung thư biểu mô tuyến và chưa bao giờ hút thuốc hoặc hút thuốc ít trước đây (ngưng hút thuốc ≥15 năm). Bệnh nhân dùng Gefitinib có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (43% so với 32%), với tỷ lệ sống trung bình tương tự (18,6 so với 17,3 tháng). Trong số những bệnh nhân dương tính với đột biến gen EGFR, những người ở nhóm Gefitinib có thời gian sống sót bệnh không tiến triển lâu hơn đáng kể so với những người ở nhóm carboplatin-paclitaxel. Ngược lại, những bệnh nhân âm tính với đột biến EGFR có thời gian sống không tiến triển lâu hơn đáng kể với carboplatin-paclitaxel. 

Trong một nghiên cứu ban đầu của IPASS, đột biến EGFR được phát hiện là yếu tố dự báo mạnh nhất về khả năng sống sót không tiến triển và phản ứng với Gefitinib. 

Hầu hết các khối u thuộc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR hoạt hóa cuối cùng sẽ phát triển đề kháng với Gefitinib, với trung vị thời gian để bệnh tiến triển là 12 tháng. Trong khoảng 60% các trường hợp, kháng thuốc có liên quan đến đột biến thứ phát T790M và các thuốc EGFR TKI với đích tác động trên đột biến T790M có thể được xem xét là lựa chọn điều trị kế tiếp. Các cơ chế kháng thuốc tiềm năng khác đã được báo cáo sau khi điều trị với các tác nhân ngăn chặn tín hiệu EGFR bao gồm: Bắt cầu tín hiệu như khuếch đại gen HER2 và MET và đột biến PIK3CA. Chuyển đổi kiểu hình sang ung thư phổi tế bào nhỏ cũng đã được báo cáo trong 5-10% các trường hợp.

Erlotinib

Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.

Erlotinib so với giả dược đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng được cải thiện (8% so với <1%) và tỷ lệ sống sót tổng thể (6,7 so với 4,6 tháng). Điều này dẫn đến sự chấp thuận ban đầu của FDA đối với Erlotinib trong thiết lập hàng thứ hai. Vào cuối năm 2016, sự chấp thuận đã được mở rộng để sử dụng cho điều trị đầu tiên, điều trị duy trì hoặc điều trị thứ hai hoặc điều trị tiếp theo sau khi tiến triển sau ít nhất 1 phác đồ hóa trị trước đó ở bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R). như được phát hiện bởi một thử nghiệm được FDA chấp thuận. Lợi ích sống thêm và các tác dụng có ý nghĩa lâm sàng khác không được chứng minh trên bệnh nhân không có đột biến EGFR tại khối u.

Trong một thử nghiệm nhãn mở, ngẫu nhiên, giai đoạn III trên bệnh nhân Trung Quốc bị ung thư biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR, thời gian sống không tiến triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng Erlotinib lâu hơn ở những bệnh nhân được hóa trị tiêu chuẩn với Gemcitabine và Carboplatin (13,1 tháng so với 4,6 tháng). 

Một thử nghiệm giai đoạn III ngẫu nhiên nhãn mở trên bệnh nhân châu Âu bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R) cũng cho thấy Erlotinib có hiệu quả vượt trội hơn so với hóa trị liệu tiêu chuẩn để điều trị đầu tay. Trong nghiên cứu này, thời gian sống bệnh không tiến triển ở bệnh nhân có một trong hai loại đột biến EGFR cụ thể (đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 [L858R]) là 9,7 tháng khi điều trị bằng Erlotinib, so với 5,2 tháng đối với những người được điều trị hóa trị liệu tiêu chuẩn. 

Tương tự như kinh nghiệm với Gefitinib, không thấy lợi ích gì khi kết hợp Erlotinib với hóa trị liệu. Các nghiên cứu trước đó cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống sót tốt hơn ở phụ nữ, người châu Á, người không hút thuốc, đặc biệt là những người có mô học ung thư biểu mô tuyến (đặc biệt là ung thư phế quản), như đã thấy với Gefitinib.

Ngược lại, một nghiên cứu trên 760 bệnh nhân không được chọn mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển cho thấy điều trị đầu tay với Erlotinib sau khi bệnh tiến triển bằng cisplatin-gemcitabine thấp hơn đáng kể về thời gian sống thêm so với trình tự hóa trị tiêu chuẩn với cisplatin-gemcitabine, sau đó là Erlotinib. 

Một nghiên cứu của Herbst và cộng sự không tìm thấy lợi ích khi kết hợp Erlotinib với Bevacizumab so với Erlotinib đơn lẻ ở những bệnh nhân thất bại với hóa trị liệu đầu tay tiêu chuẩn. Một nghiên cứu riêng biệt của Hirsch và cộng sự đã so sánh việc sử dụng Erlotinib một mình hoặc xen kẽ với hóa trị liệu ở những bệnh nhân chưa từng hóa trị với NSCLC tiến triển dương tính với biểu hiện protein EGFR, có số lượng bản sao gen EGFR cao hoặc cả hai. Kết quả nghiên cứu không ủng hộ hóa trị liệu kết hợp và Erlotinib trong bối cảnh này; bệnh nhân có khối u chứa đột biến EGFR có kết quả tốt hơn khi chỉ dùng Erlotinib. 

Ngược lại, thử nghiệm RELAY giai đoạn III đã chứng minh lợi ích khi kết hợp Erlotinib với Ramucirumab đối với những bệnh nhân NSCLC di căn có khối u bị đột biến EGFR cụ thể (đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 [L858R]) chưa từng điều trị (n = 449). Trong RELAY, những bệnh nhân dùng Erlotinib cộng với Ramucirumab có thời gian sống trung bình không có tiến triển dài hơn đáng kể so với những người dùng Erlotinib cộng với giả dược (tương ứng là 19,4 tháng so với 12,4 tháng; tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,59; KTC 95%, 0,46-0,79 ). Trên cơ sở kết quả thử nghiệm RELAY, FDA đã phê duyệt Ramucirumab kết hợp với Erlotinib để điều trị đầu tay cho những bệnh nhân bị NSCLC di căn có đột biến EGFR mất đoạn  exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R).

Osimertinib

Osimertinib là một chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI) không thể đảo ngược được thiết kế để ức chế cả đột biến nhạy cảm với EGFR và đột biến kháng EGFR T790M, với hoạt tính lâm sàng chống lại di căn thần kinh trung ương. Tháng 3 năm 2017, FDA đã phê duyệt Osimertinib cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen  EGFR dương tính với T790M ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển trong hoặc sau liệu pháp EGFR TKI.

Hiệu quả đã được chứng minh trong thử nghiệm AURA3 nhãn mở, trong đó bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến EGFR dương tính với T790M được điều trị trước đó (n = 419) đã nhận được hóa trị liệu kép dựa trên Osimertinib hoặc Platinum. PFS cải thiện đáng kể ở nhánh Osimertinib so với hóa trị. Không có ý nghĩa thống kê trong hệ điều hành ở cả hai nhánh.

Tháng 4 năm 2018, Osimertinib cũng đã được phê duyệt để điều trị đầu tay đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn ở những bệnh nhân có khối u đột biến EGFR  biểu hiện  mất đoạn  exon 19 hoặc đột biến exon 21 (L858R).

Sự chấp thuận dựa trên một nghiên cứu FLAURA giai đoạn III được thực hiện trên 556 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có đột biến EGFR bị mất đoạn exon 19 hoặc đột biến exon 21 (L858R) chưa được điều trị trước đó. Bệnh nhân được dùng Osimertinib hoặc EGFR-TKI tiêu chuẩn (Gefitinib hoặc Erlotinib). Nhóm Osimertinib đã chứng minh những cải thiện có ý nghĩa thống kê trong PFS và OS (18,9 tháng, 38,6 tháng) so với nhóm điều trị tiêu chuẩn (10,2 tháng, 31,8 tháng).  

Osimertinib cũng đã được phê duyệt như một liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có khối u đột biến EGFR bị mất đoạn exon 19 hoặc đột biến exon 21 (L858R) sau khi cắt bỏ khối u.

Sự chấp thuận dựa trên kết quả từ thử nghiệm ADAURA giai đoạn III trong đó bệnh nhân giai đoạn II đến IIIA (n = 682) được chọn ngẫu nhiên với  Osimertinib hoặc giả dược. Sự khác biệt về DFS trong số nghiên cứu tổng thể là 11% biến cố DFS ở nhóm dùng Osimertinib so với 46% ở nhóm dùng giả dược. DFS trung vị không đạt được sau 2 năm ở cả giai đoạn II-IIIA và số tổng thể. Dữ liệu sống sót tổng thể chưa hoàn thiện tại thời điểm phân tích. 

Dacomitinib

Dacomitinib (Vizimpro) là một chất ức chế kinase không thể đảo ngược của họ EGFR ở người (EGFR / HER1, HER2 và HER4) và một số đột biến kích hoạt EGFR như mất đoạn exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R). Nó được chỉ định để điều trị đầu tay cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) loại bỏ exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R) được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA chấp thuận.

Phê duyệt Dacomitinib dựa trên thử nghiệm ARCHER 1050 (n = 452). Dacomitinib được so sánh với Gefitinib. Kết quả cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) với Dacomitinib: PFS trung bình là 14,7 tháng với Dacomitinib so với 9,2 tháng với Gefitinib (tỷ lệ nguy cơ, 0,59; P <0.0001). Phân tích tỷ lệ sống sót tổng thể cho thấy sự cải thiện nhẹ với Dacomitinib 34,1 tháng so với Gefitinib 26,8 tháng. 

Cetuximab

Cetuximab là một kháng thể đơn dòng liên kết với thụ thể EGFR, cũng được sử dụng trong ung thư đại trực tràng và ung thư tế bào vảy (SCC) ở đầu và cổ. Nó được nghiên cứu ở cơ sở đầu tay, kết hợp với cisplatin-vinorelbine, so với cisplatin-vinorelbine đơn độc, ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có biểu hiện EGFR bằng hóa mô miễn dịch.

Hóa trị được đưa ra kết hợp với Cetuximab trong tối đa 6 chu kỳ và ở những bệnh nhân đáp ứng, Cetuximab được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển. Bệnh nhân dùng Cetuximab có tỷ lệ đáp ứng tăng lên (36% so với 29%), và thời gian sống thêm trung bình được cải thiện (11,3 so với 10,1 tháng). Người da trắng dường như được hưởng lợi nhiều hơn so với người châu Á.

Một nghiên cứu giai đoạn 3 cho thấy việc bổ sung Cetuximab vào hóa trị liệu đầu tay ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển mang lại lợi ích sống còn ở những bệnh nhân có biểu hiện EGFR cao (điểm hóa mô miễn dịch ≥ 200), tăng thời gian sống thêm từ trung bình 9,6 đến 12,0 tháng. Không có lợi ích sống sót tương ứng nào được thấy ở những người có biểu hiện EGFR thấp. 

Phác đồ hóa trị cetuximab / cisplatin / vinorelbine không được khuyến cáo theo hướng dẫn của NCCN do lợi ích nhỏ trong 1 tháng, bệnh nhân có khả năng dung nạp với phác đồ này và hầu hết bệnh nhân có nhiều bệnh lý đi kèm. 

Amivantamab

Amivantamab là một kháng thể đặc hiệu kép chống lại các thụ thể EGFR và MET. Tháng 5 năm 2021, FDA đã cấp phép nhanh chóng cho Amivantamab để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến EGFR chèn   exon 20, được phát hiện bằng một thử nghiệm được FDA chấp thuận, bệnh đã tiến triển sau hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Nó được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch. 

Mobocertinib

Tương tự như Amivantamab, Mobocertinib là một chất ức chế kinase được chỉ định để điều trị cho người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn với đột biến EGFR chèn  exon 20 có bệnh tiến triển sau hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Đây là chất ức chế kinase (TKI) đường uống đầu tiên nhắm mục tiêu đến EGFR exon 20. Chỉ định này đã được FDA chấp thuận nhanh chóng vào tháng 9 năm 2021, dựa trên tỷ lệ phản ứng tổng thể và thời gian đáp ứng trong thử nghiệm EXCLAIM giai đoạn I / II, một thử nghiệm nhãn mở trên 114 bệnh nhân điều trị bằng Mobocertinib 160 mg x 1 lần / ngày. Tỷ lệ đáp ứng chung do điều tra viên đánh giá là 35% (KTC 95%: 26, 45) với DOR trung bình là 11,2 tháng, với 63% bệnh nhân này phản hồi kéo dài hơn 6 tháng./.