LuciRepo (Repotrectinib)

Điều trị NSCLC có ROS1 +

LuciRepo là thuốc do CÔNG TY TNHH DƯỢC PHẨM LUCIUS (LÀO) sản xuất;

Địa chỉ: Số 26, làng Thongmang, huyện Xaythany, thủ đô Viêng Chăn, Lào;

Lucius Pharmaceutical Co., Ltd., được thành lập vào năm 2020 tại Viêng Chăn, thủ đô của Lào. Công ty đặt mục tiêu cung cấp các loại thuốc an toàn, hiệu quả và giá cả phải chăng trên toàn cầu. Với nhà máy rộng 25,000 mét vuông, công ty sản xuất hơn 200 loại thuốc gốc trong nhiều lĩnh vực điều trị khác nhau.

 https://lucius-pharmaceuticals.com/vi/drug/repotrectinib/

1. Chỉ định dùng LuciRepo (Repotrectinib)

LuciRepo là thuốc kê theo toa dạng uống được dùng để điều trị:

a. Bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1 tiến triển tại chỗ hoặc di căn;

b. Bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên có khối u rắn:

+ Có sự kết hợp gen thụ thể tyrosine kinase (NTRK) thần kinh dinh dưỡng,

+ Tiến triển tại chỗ hoặc di căn hoặc nơi mà việc cắt bỏ bằng phẫu thuật có khả năng làm cho bệnh tật nghiêm trọng và

+ Bệnh tiến triển sau khi điều trị hoặc không có liệu pháp thay thế nào khác.

2. Liều lượng và cách dùng LuciRepo (Repotrectinib)

            2.1. Lựa chọn bệnh nhân

- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Chọn bệnh nhân để điều trị NSCLC di căn hoặc tiến triển tại chỗ bằng LuciRepo dựa trên sự hiện diện của sự sắp xếp lại ROS1 trong các mẫu khối u. 

- Khối u rắn

Chọn bệnh nhân để điều trị khối u rắn bằng LuciRepo dựa trên sự hiện diện của các sắp xếp lại NTRK 1/2/3 trong các mẫu khối u. 

          Thông tin quan trọng trước khi bắt đầu sử dụng LuciRepo

Trước khi bắt đầu dùng LuciRepo, hãy đánh giá:

          - Xét nghiệm chức năng gan bao gồm cả bilirubin.

          - Chỉ số axit uric máu.

          2.2. Liều lượng khuyến cáo

Liều dùng LuciRepo được khuyến cáo cho bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên là 160 mg uống một lần mỗi ngày cùng hoặc không cùng thức ăn trong 14 ngày, sau đó tăng lên 160 mg hai lần mỗi ngày và tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.

          1.2 Điều chỉnh liều lượng cho các phản ứng có hại

Liều lượng khuyến cáo giảm của LuciRepo để kiểm soát các phản ứng có hại được nêu trong Bảng 1.

Bảng 1: Khuyến khích Giảm liều cho các phản ứng bất lợi của LuciRepo

Bảng 2: Khuyến khích Điều chỉnh liều lượng cho phản ứng có hại của LuciRepo

a. Tác dụng lên hệ thần kinh trung ương:

- Không thể chịu đựng được/Lớp 2:

          + Tạm dừng sử dụng LuciRepo cho đến khi ≤ Cấp độ 1 hoặc mức cơ bản.

+ Tiếp tục dùng liều tương tự hoặc giảm liều tùy theo tình trạng lâm sàng.

- Lớp 3:

            + Tạm dừng sử dụng LuciRepo cho đến khi  ≤ Cấp độ 1 hoặc mức cơ bản.

+ Tiếp tục dùng liều thấp hơn.

          - Lớp 4: Ngừng sử dụng LuciRepo vĩnh viễn.

b. Bệnh phổi kẽ (ILD)/Viêm phổi

          + Không dùng LuciRepo nếu nghi ngờ bị ILD/viêm phổi.

+ Ngừng sử dụng vĩnh viễn nếu xác nhận bị ILD/viêm phổi.

c. Độc tính với gan

- Lớp 3:

         Ngừng dùng LUCIREPO cho đến khi ≤ Độ 1 hoặc mức cơ bản.

         + Tiếp tục dùng liều tương tự nếu bệnh thuyên giảm trong vòng 4 tuần.

         + Tiếp tục với liều giảm cho tái phát

Sự cố cấp độ 3 sẽ tự khỏi trong vòng 4 tuần.

- Lớp 4: 

ALT hoặc AST lớn hơn 3 lần; ULN với tổng bilirubin đồng thời lớn hơn 1,5 lần ULN (trong trường hợp không có tình trạng ứ mật hoặc tan máu): Ngừng sử dụng LuciRepo vĩnh viễn.

         + Tạm dừng LUCIREPO cho đến khi ≤ Cấp độ 1 hoặc mức cơ bản.

         + Tiếp tục dùng liều thấp hơn.

         + Ngừng sử dụng vĩnh viễn nếu phản ứng có hại không biến mất trong vòng 4 tuần.

+ Ngừng vĩnh viễn đối với các sự kiện Cấp độ 4 tái diễn.

d. Tăng Creatine Phosphokinase (CPK)

- CPK độ cao lớn hơn 5 lần ULN: Ngừng dùng thuốc cho đến khi hồi phục về mức cơ bản hoặc thấp hơn hoặc bằng 2,5 lần ULN, sau đó tiếp tục dùng liều như cũ.

- CPK cao hơn 10 lần ULN hoặc lần xuất hiện thứ hai của CPK cao hơn 5 lần ULN: Ngừng dùng thuốc cho đến khi hồi phục về mức cơ bản hoặc thấp hơn hoặc bằng 2,5 lần ULN, sau đó tiếp tục dùng liều giảm.

đ. Tăng axit uric máu

- Lớp 3: Giữ lại LuciRepo cho đến khi cải thiện

- Lớp 4: Tiếp tục dùng LuciRepo với liều tương tự hoặc liều giảm.

e. Tác dụng phụ khác có liên quan về mặt lâm sàng: Không thể chịu đựng được

- Lớp 2: Giữ lại LuciRepo cho đến khi ≤ Cấp 1 hoặc đường cơ sở.

- Lớp 3 hoặc Lớp 4: 

+ Tiếp tục dùng liều tương tự hoặc liều giảm nếu bệnh thuyên giảm trong vòng 4 tuần.

       + Ngừng sử dụng vĩnh viễn nếu phản ứng có hại không biến mất trong vòng 4 tuần.

+ Ngừng vĩnh viễn đối với các sự kiện Cấp độ 4 tái diễn.

*Được phân loại theo Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các sự kiện bất lợi v4.03

3. Cơ chế hoạt động

            Repotrectinib là chất ức chế tyrosine-protein kinase nguyên nhân gây ung thư ROS1 và các tyrosine kinase thụ thể tropomyosin (TRK) TRKA, TRKB và TRKC.

          Protein hợp nhất bao gồm các miền ROS1 hoặc NTRK có thể thúc đẩy tiềm năng sinh khối u thông qua sự hoạt hóa quá mức các con đường truyền tín hiệu hạ lưu dẫn đến sự tăng sinh tế bào không bị hạn chế. Repotrectinib thể hiện hoạt động chống khối u trong các tế bào nuôi cấy biểu hiện các hợp nhất ROS1 và các đột biến bao gồm SDC4-ROS1, SDC4-ROS1G2032R, CD74-ROS1, CD74-ROS1G2032R, CD74-ROS1D2033N và CD74-ROS1L2026M. Repotrectinib cũng ức chế sự tăng sinh tế bào trong các tế bào nuôi cấy biểu hiện sự hợp nhất và đột biến NTRK bao gồm LMNA-TRKA, LMNA-TRKAG595R, EVT6- TRKBG639R và ETV6-TRKCG623R.

          4. Nghiên cứu lâm sàng

            4.1. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có ROS1 dương tính di căn hoặc tiến triển tại chỗ 

          Hiệu quả của Repotrectinib đã được đánh giá trong TRIDENT-1, một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, một nhóm, nhãn mở, nhiều nhóm đối tượng (NCT03093116). Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn hoặc tiến triển tại chỗ dương tính với ROS1, tình trạng hoạt động ECOG ≤ 1, bệnh có thể đo lường theo RECIST v 1.1 và ≥ 8 tháng kể từ liều đầu tiên. Tất cả bệnh nhân đều được đánh giá tổn thương CNS khi bắt đầu và những bệnh nhân có di căn não có triệu chứng đã bị loại khỏi thử nghiệm. Bệnh nhân được dùng Repotrectinib 160 mg uống một lần mỗi ngày trong 14 ngày, sau đó tăng lên 160 mg hai lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Đánh giá khối u được thực hiện ít nhất 8 tuần một lần. Việc xác định sự hợp nhất gen ROS1 trong các mẫu khối u được xác định có triển vọng tại các phòng xét nghiệm tại địa phương bằng cách sử dụng các xét nghiệm giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS), phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH). Tất cả các bệnh nhân ROS1 dương tính bằng xét nghiệm FISH tại chỗ đều phải xác nhận sự hợp nhất của ROS1 bằng xét nghiệm NGS đã được xác nhận về mặt phân tích. Sự hợp nhất ROS1 được xác định bằng NGS ở 51%, FISH ở 26% và PCR ở 23%. Các biện pháp đánh giá hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và thời gian đáp ứng (DOR) theo RECIST v1.1 được đánh giá bằng đánh giá độc lập mù đôi của trung tâm (BICR). Đáp ứng nội sọ theo RECIST v1.1 đã sửa đổi được đánh giá bằng BICR. Đánh giá khối u bằng hình ảnh được thực hiện sau mỗi 8 tuần. Các quần thể hiệu quả bao gồm 71 bệnh nhân chưa từng dùng ROS1 TKI đã được điều trị bằng tối đa 1 liệu trình hóa trị dựa trên platinum và/hoặc liệu pháp miễn dịch và 56 bệnh nhân đã được điều trị bằng 1 liệu trình ROS1 TKI trước đó mà không được điều trị bằng liệu pháp hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch dựa trên platinum trước đó.

          Trong số 56 bệnh nhân đã được điều trị bước một bằng ROS1 TKI trước đó (bao gồm Crizotinib [82%] và Entrectinib [16%]) mà không được điều trị hóa chất dựa trên platinum hoặc liệu pháp miễn dịch trước đó, độ tuổi trung bình là 57 (dao động: 33 – 78); nữ (67,9%); người Châu Á (48,2%), người da trắng (44,6%), người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi và người gốc Tây Ban Nha hoặc La tinh (mỗi nhóm 1,8%); không bao giờ hút thuốc (64,3%); và tình trạng hoạt động của ECOG là 1 khi bắt đầu (67,9%). Khi bắt đầu, 98,2% bệnh nhân bị bệnh di căn, 42,9% bị di căn CNS theo BICR và 94,6% bị ung thư biểu mô tuyến.

          4.2. Khối u rắn dương tính với gen NTRK di căn hoặc tiến triển tại chỗ

 Hiệu quả của Repotrectinib đã được đánh giá trong TRIDENT-1 (NCT03093116), một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, một nhóm, nhãn mở, đa nhóm đối tượng trên 88 bệnh nhân trưởng thành có khối u rắn dương tính với hợp nhất gen NTRK tại chỗ hoặc di căn (NTRK1/2/3) đã được điều trị bằng TKI trước đó hoặc chưa từng điều trị bằng TKI. Tất cả bệnh nhân đều được đánh giá tổn thương CNS khi bắt đầu và những bệnh nhân có di căn não có triệu chứng đã bị loại khỏi thử nghiệm. Bệnh nhân được dùng Repotrectinib 160 mg uống một lần mỗi ngày trong 14 ngày, sau đó tăng lên 160 mg hai lần mỗi ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Đánh giá khối u được thực hiện sau mỗi 8 tuần. Hợp nhất gen NTRK được xác định theo triển vọng bằng NGS ở 94%, FISH ở 5% và PCR ở 1%. Khối u dương tính với hợp nhất gen NTRK được xác định bằng xét nghiệm FISH tại chỗ cần phải xác nhận bằng xét nghiệm NGS đã được xác nhận về mặt phân tích. Các biện pháp hiệu quả chính là ORR và DOR theo RECIST v1.1 được đánh giá bởi BICR. Phản ứng nội sọ theo RECIST v1.1 đã sửa đổi được đánh giá bởi BICR.

          Trong số 40 bệnh nhân chưa từng dùng TRK TKI, độ tuổi trung bình là 61 (dao động: 25 đến 84); 60% là bệnh nhân nữ; chủng tộc là người Châu Á 53%, người da trắng 25%, người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi 5% và chủng tộc khác hoặc không được báo cáo 18%; dân tộc là người gốc Tây Ban Nha hoặc La tinh 5%, không phải người gốc Tây Ban Nha hoặc La tinh 87% và không được báo cáo 8%; và tình trạng hoạt động của ECOG là 1 khi ban đầu là 55%. Khi ban đầu, 98% bệnh nhân bị bệnh di căn và 23% bệnh nhân bị di căn CNS theo BICR. 73% (n = 28) bệnh nhân đã được điều trị toàn thân trước đó với trung vị là một phác đồ toàn thân trước đó và 7,5% (n = 3) đã được điều trị ba hoặc nhiều phác đồ toàn thân trước đó.

          Trong số 48 bệnh nhân được điều trị trước bằng TRK TKI, độ tuổi trung bình là 58 (dao động: 20 đến 81); 48% là bệnh nhân nữ; chủng tộc là người da trắng 65%, người châu Á 25%, người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi 2% và không được báo cáo 8%; dân tộc không phải là người gốc Tây Ban Nha hoặc La tinh 92% và thiếu 8%; và tình trạng hoạt động của ECOG là 1 khi ban đầu là 60%. Khi ban đầu, 96% bệnh nhân bị bệnh di căn và 25% bệnh nhân bị di căn CNS theo BICR.Bảy mươi bảy phần trăm (n = 37) bệnh nhân đã được điều trị bằng 2 hoặc nhiều phác đồ toàn thân trước đó, và 46% (n = 22) đã được điều trị bằng ba hoặc nhiều phác đồ toàn thân trước đó, và 7 bệnh nhân (15%) đã được điều trị bằng 2 liệu pháp TKI trước đó.