Thuốc Alpesib 150 mg

Alpesib 

(Alpelisib) 150 mg

1. Chỉ định dùng Alpesib

Alpesib (Alpelisib) được chỉ định kết hợp với fulvestrant để điều trị cho phụ nữ sau mãn kinh và nam giới có ung thư vú HR- dương tính, HER2- âm tính, PIK3CA đột biến, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, được phát hiện bởi xét nghiệm đã được FDA phê chuẩn bệnh tiến triển sau khi dùng liệu pháp nội tiết.

2. Liều lượng và cách dùng Alpesib

Liều khuyến nghị của Alpesib (Alpelisib) là 300 mg (hai viên nén bao phim 150 mg) uống một lần mỗi ngày, cùng với thức ăn.

Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xảy ra các tác dụng phụ không thể chấp nhận được.

Bệnh nhân nên uống liều Alpelisib vào khoảng cùng thời điểm mỗi ngày.

Nuốt nguyên viên Alpelisib (không nên nhai, nghiền hoặc bẻ viên thuốc trước khi nuốt). Không nên uống viên thuốc nếu nó bị vỡ, nứt, hoặc không còn nguyên vẹn.

Nếu bỏ lỡ một liều Alpelisib, nó có thể được uống cùng thức ăn trong vòng 9 giờ sau thời gian thông thường. Nếu hơn 9 giờ, bỏ qua liều đó trong ngày. Ngày hôm sau, uống liều Alpelisib như bình thường.

Nếu bệnh nhân nôn sau khi uống liều thuốc, khuyên bệnh nhân không nên dùng thêm liều khác trong ngày hôm đó và tiếp tục lịch trình dùng thuốc vào ngày hôm sau như thường lệ.

Khi dùng đồng thời với Alpelisib, liều khuyến cáo của fulvestrant là 500 mg tiêm vào các ngày 1, 15, 29 và sau đó mỗi tháng một lần. Tham khảo Thông tin kê đơn đầy đủ cho fulvestrant.

3. Chống chỉ định của Alpesib

Alpelisib chống chỉ định ở bệnh nhân có quá mẫn nặng với nó hoặc bất kỳ thành phần nào của nó.

4. Cảnh báo và phòng ngừa nguyên nhân do Alpesib 

4.1 Quá mẫn nặng

Khuyên bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng quá mẫn nặng. Ngừng Alpelisib ngay lập tức nếu xảy ra quá mẫn nặng.

4.2 Phản ứng da nặng

Các phản ứng da nặng, bao gồm Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và Ban đỏ đa dạng (EM) đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với Alpelisib.

Khuyên bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của các phản ứng da nặng (ví dụ, triệu chứng tiền phát sốt, triệu chứng giống cúm, tổn thương niêm mạc hoặc phát ban da tiến triển).

4.3 Tăng đường huyết

Trước khi bắt đầu điều trị với Alpelisib, xét nghiệm FPG, HbA1c và tối ưu hóa kiểm soát đường huyết. Sau khi bắt đầu điều trị với Alpelisib, theo dõi đường huyết và/hoặc FPG ít nhất mỗi tuần trong 2 tuần đầu tiên, sau đó ít nhất một lần mỗi 4 tuần, và theo chỉ định lâm sàng. Theo dõi HbA1c mỗi 3 tháng và theo chỉ định lâm sàng.

Dựa trên mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết, Alpelisib có thể cần phải ngừng, giảm hoặc ngừng vĩnh viễn.

4.4 Viêm phổi

Ngừng vĩnh viễn Alpelisib ở tất cả bệnh nhân có viêm phổi được xác nhận.

Khuyên bệnh nhân báo cáo ngay các triệu chứng hô hấp mới hoặc xấu đi.

4.5 Tiêu chảy

Khuyên bệnh nhân bắt đầu điều trị chống tiêu chảy, tăng lượng dịch và thông báo cho nhà cung cấp dịch vụ y tế nếu tiêu chảy xảy ra trong khi dùng Alpelisib.

4.6 Độc tính với phôi thai

Dựa trên các phát hiện từ động vật và cơ chế tác dụng, Alpelisib có thể gây hại cho thai nhi khi được dùng cho phụ nữ mang thai.

5. Tác dụng phụ của Alpesib

- Phản ứng dị ứng nặng

- Tiêu chảy

- Phản ứng da nặng

- Vấn đề về phổi (viêm phổi)

- Đường huyết cao (tăng đường huyết)

6. Cơ chế hoạt động của Alpesib

Alpelisib là chất ức chế phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) với hoạt tính chủ yếu chống lại PI3Ka. Đột biến tăng chức năng trong gen mã hóa tiểu đơn vị xúc tác của PI3K (PIK3CA) dẫn đến hoạt hóa PI3Ka và con đường tín hiệu Akt, dẫn đến sự chuyển đổi tế bào và sự tạo thành khối u trong các mô hình in vitro và in vivo.

Trong các dòng tế bào ung thư vú, Alpelisib ức chế quá trình phosphoryl hóa các mục tiêu phía dưới của PI3K, bao gồm Akt và cho thấy hoạt tính trong các dòng tế bào mang đột biến PIK3CA. In vivo, Alpelisib ức chế con đường tín hiệu PI3K/Akt và giảm sự phát triển khối u trong các mô hình xenograft, bao gồm các mô hình ung thư vú.

Việc điều trị bằng Alpelisib đã được chứng minh là làm tăng sự hiện diện của thụ thể estrogen (ER) trong các tế bào ung thư vú. Việc kết hợp Alpelisib với fulvestrant làm giảm sự phát triển của khối u so với điều trị bằng một trong hai loại thuốc này trong các mô hình xenograft từ các tế bào ung thư vú ER dương tính, đột biến PIK3CA.

Đặc tính dược động học

Dược động học của Alpelisib đã được nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh và các bệnh nhân người lớn có khối u đặc. Nồng độ đỉnh tối đa trong huyết tương (Cmax) và AUC của Alpelisib tăng theo tỷ lệ với liều dùng từ 30 mg đến 450 mg (0.1 đến 1.5 lần liều được khuyến nghị) trong các điều kiện được cho ăn. Sự tích tụ của Alpelisib là 1.3 đến 1.5 lần và trạng thái ổn định của nồng độ trong huyết tương đạt được sau 3 ngày dùng liều hàng ngày. Ở các bệnh nhân nhận 300 mg Alpelisib một lần mỗi ngày trong thử nghiệm SOLAR-1, tiếp cận dân số cho thấy giá trị trung bình trạng thái ổn định của Alpelisib [hệ số biến thiên (CV%)] cho Cmax là 2480 (23%) ng/mL và AUC0-24hr là 33224 (21%) ng*h/mL.

Hấp thụ

Thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) dao động từ 2.0 đến 4.0 giờ.

Ảnh hưởng của thức ăn

Một bữa ăn nhiều calo (985 calo với 58.1 g chất béo) làm tăng AUC của Alpelisib lên 73% và Cmax lên 84%, và một bữa ăn ít calo (334 calo với 8 g chất béo) làm tăng AUC của Alpelisib lên 77% và Cmax lên 145% so với việc dùng một liều Alpelisib khi nhịn đói. Không có sự khác biệt lâm sàng nào về AUC của Alpelisib được quan sát giữa các bữa ăn ít calo và nhiều calo.

Phân bố

Thể tích phân phối rõ ràng (CV%) của Alpelisib ở trạng thái ổn định được dự đoán là 114 L (46%). Sự gắn kết với protein của Alpelisib là 89% và không phụ thuộc vào nồng độ.

Thải trừ

Thời gian bán thải của Alpelisib được dự đoán là từ 8 đến 9 giờ. Độ thanh thải trung bình (CV%) của Alpelisib được dự đoán là 9.2 L/hr (21%) trong điều kiện được cho ăn.

Chuyển hóa

Alpelisib chủ yếu được chuyển hóa qua thủy phân hóa học và enzyme để tạo ra chất chuyển hóa BZG791 và ở mức độ thấp hơn là qua CYP3A4, in vitro.

Bài tiết

Sau khi uống một liều duy nhất 400 mg Alpelisib được đánh dấu phóng xạ khi nhịn đói, 81% của liều đã được thải trừ: 36% qua phân (32% không thay đổi, 3.3% BZG791) và 14% (2% không thay đổi, 7.1% BZG791) qua nước tiểu. Các chất chuyển hóa qua CYP3A4 (12%) và glucuronides chiếm khoảng 15% của liều.

Các nhóm đối tượng đặc biệt

Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong dược động học của Alpelisib được dự đoán theo độ tuổi (21 đến 87 tuổi), giới tính, chủng tộc/dân tộc (Người Nhật hoặc Người Caucasian), trọng lượng cơ thể (37 đến 181 kg), chức năng thận (ClCr 30 đến < 90 mL/phút dựa trên công thức Cockcroft-Gault), hoặc tình trạng chức năng gan (Child-Pugh Classes A, B, và C). Ảnh hưởng của suy thận nặng (ClCr < 30 mL/phút) đối với dược động học của Alpelisib chưa được biết.

7. Các nghiên cứu về tương tác thuốc

Các nghiên cứu lâm sàng

Thuốc giảm acid: Alpelisib có thể được dùng đồng thời với các thuốc giảm acid, vì Alpelisib nên được dùng kèm thức ăn. Thức ăn có tác động nổi bật hơn đến khả dụng sinh học của Alpelisib so với tác động của giá trị pH dạ dày.

Thuốc đối kháng H2: Việc phối hợp thuốc đối kháng thụ thể H2 ranitidine với một liều 300 mg Alpelisib làm giảm sự hấp thụ và khả dụng sinh học của Alpelisib. Trong sự hiện diện của một bữa ăn ít calo, AUC giảm trung bình 21% và Cmax giảm 36% so với nhịn đói. Dưới tình trạng nhịn đói, AUC tăng trung bình 30% và Cmax tăng 51% với ranitidine.

Các cơ chất của CYP3A4: Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong dược động học của everolimus (một cơ chất của CYP3A4 và P-gp) khi dùng đồng thời với Alpelisib.

Các nghiên cứu in vitro

Ảnh hưởng của Alpelisib lên enzym CYP: Alpelisib ức chế CYP3A4 theo cách phụ thuộc thời gian và gây cảm ứng CYP2B6, CYP2C9 và CYP3A4.

Ảnh hưởng của các chất vận chuyển lên Alpelisib: Alpelisib là một cơ chất của BCRP.

Ảnh hưởng của Alpelisib lên các chất vận chuyển: Alpelisib là chất ức chế P-gp. Alpelisib có tiềm năng thấp để ức chế BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, và MATE2K ở các nồng độ liên quan lâm sàng.

8. Tương tác thuốc 

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên Alpelisib

Chất cảm ứng CYP3A4

Dùng đồng thời Alpelisib với một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ Alpelisib, có thể làm giảm hoạt tính của Alpelisib. Tránh dùng đồng thời Alpelisib với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh.

Chất ức chế BCRP

Dùng đồng thời Alpelisib với một chất ức chế BCRP có thể làm tăng nồng độ Alpelisib, có thể làm tăng nguy cơ độc tính. Tránh sử dụng chất ức chế BCRP ở bệnh nhân điều trị với Alpelisib. Nếu không thể sử dụng các thuốc thay thế, khi Alpelisib được dùng đồng thời với chất ức chế BCRP, theo dõi chặt chẽ để phát hiện các phản ứng bất lợi tăng lên.

Ảnh hưởng của Alpelisib lên các thuốc khác

Chất nền CYP2C9

Dùng đồng thời Alpelisib với các chất nền CYP2C9 (ví dụ, Warfarin) có thể làm giảm nồng độ huyết tương của các thuốc này. Theo dõi chặt chẽ khi Alpelisib được dùng đồng thời với các chất nền CYP2C9, nơi giảm nồng độ huyết tương của các chất nền CYP2C9 có thể giảm hoạt tính của các thuốc này.

9. Sử dụng cho các đối tượng khác

Mang thai

Dựa trên dữ liệu từ động vật và cơ chế tác dụng, Alpelisib có thể gây hại cho thai nhi khi được dùng cho phụ nữ mang thai.

Cho con bú

Không có dữ liệu về sự hiện diện của Alpelisib trong sữa mẹ ở người, tác động của nó đối với sản xuất sữa, hoặc đối với trẻ bú sữa mẹ. Do khả năng gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ, khuyên phụ nữ không nên cho con bú trong khi điều trị với Alpelisib và trong 1 tuần sau liều cuối cùng.

Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sản

Vô sinh

Dựa trên các phát hiện từ nghiên cứu động vật, Alpelisib có thể làm giảm khả năng sinh sản ở nam giới và phụ nữ có khả năng sinh sản.

Sử dụng ở trẻ em

An toàn và hiệu quả của Alpelisib ở bệnh nhân nhi chưa được xác lập.

Sử dụng ở người cao tuổi

Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả của Alpelisib được quan sát giữa bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên so với bệnh nhân trẻ hơn. Có một số lượng không đủ bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên để đánh giá liệu có sự khác biệt về an toàn hay hiệu quả.

Suy thận

Tác động của suy thận nặng (ClCr < 30 mL/phút) lên dược động học của Alpelisib chưa được biết.

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (ClCr 30 đến < 90 mL/phút)./.