Thuốc Laronib (Larotrectinib) 25mg/100mg

(Liệu pháp nhắm mục tiêu/Thuốc đích)

Chỉ định

Laronib (Larotrectinib) được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em có khối u rắn:

- Có sự dung hợp gen tyrosine kinase (NTRK) thụ thể dưỡng thần kinh mà không có đột biến kháng thuốc mắc phải đã biết;

- Di căn hoặc nơi mà phẫu thuật cắt bỏ có khả năng dẫn đến bệnh tật nghiêm trọng và không có phương pháp điều trị thay thế thỏa đáng hoặc có tiến triển sau khi điều trị.

Chỉ định này được chấp thuận dưới sự phê duyệt nhanh chóng dựa trên tỷ lệ đáp ứng tổng thể và thời gian đáp ứng. Việc tiếp tục phê duyệt chỉ định này có thể phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm khẳng định.

Liều dùng

Chọn bệnh nhân để điều trị bằng Laronib (Larotrectinib) dựa trên sự hiện diện của sự dung hợp gen NTRK trong các mẫu khối u. 

Hiện chưa có thử nghiệm được FDA chấp thuận để phát hiện dung hợp gen NTRK .

Liều dùng khuyến nghị ở người lớn và bệnh nhi có diện tích bề mặt cơ thể > 1,0 m²

Laronib (Larotrectinib) là 100 mg, uống hai lần mỗi ngày có hoặc không có thức ăn, cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến khi có độc tính không thể chấp nhận được.

Liều dùng khuyến nghị ở người lớn và bệnh nhi có diện tích bề mặt cơ thể ≤ 1,0 m²

Laronib (Larotrectinib) là 100 mg/m², uống hai lần mỗi ngày, có hoặc không có thức ăn, cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến khi có độc tính không thể chấp nhận được.

Điều chỉnh liều:

Đối với phản ứng phụ cấp 3 hoặc 4:

- Ngừng sử dụng Laronib cho đến khi phản ứng bất lợi giải quyết hoặc cải thiện đến mức cơ bản hoặc mức 1. Tiếp tục ở lần sửa đổi liều lượng tiếp theo nếu quá trình giải quyết xảy ra trong vòng 4 tuần.

- Ngừng vĩnh viễn Laronib nếu phản ứng ngoại ý không giải quyết trong vòng 4 tuần.

Các sửa đổi liều lượng khuyến cáo cho Laronib đối với các phản ứng có hại được cung cấp trong Bảng 1.

Bảng 1: Sửa đổi về liều lượng được đề xuất cho Laronib đối với các phản ứng có hại.

Ngừng vĩnh viễn Laronib ở những bệnh nhân không thể dung nạp Laronib sau ba lần sửa đổi liều.

- Tránh dùng chung các chất ức chế CYP3A4 mạnh với Vitrakvi. Nếu không thể tránh được việc dùng đồng thời chất ức chế CYP3A4 mạnh, hãy giảm 50% liều Vitrakvi. Sau khi ngừng sử dụng chất ức chế trong 3 đến 5 thời gian bán thải, tiếp tục liều Vitrakvi đã dùng trước khi bắt đầu sử dụng chất ức chế CYP3A4.

- Giảm 50% liều khởi đầu của Laronib ở bệnh nhân suy gan từ trung bình (Child-Pugh B) đến nặng (Child-Pugh C).

- Không tạo ra một liều đã quên trong vòng 6 giờ sau khi dùng liều kế tiếp. Nếu bị nôn sau khi uống một liều Laronib, hãy uống liều tiếp theo vào thời gian đã định.

- Nuốt toàn bộ viên nang với nước. Không nhai hoặc nghiền nát viên nang.

Độc tính thần kinh

Trong số 176 bệnh nhân được dùng Laronib, các phản ứng có hại về thần kinh ở bất kỳ cấp độ nào xảy ra ở 53% bệnh nhân, bao gồm các phản ứng có hại về thần kinh cấp độ 3 và cấp độ 4 ở 6% và 0,6% bệnh nhân, tương ứng. Phần lớn (65%) các phản ứng có hại về thần kinh xảy ra trong vòng ba tháng đầu điều trị (khoảng: 1 ngày đến 2,2 năm). Các phản ứng có hại về thần kinh cấp 3 bao gồm mê sảng (2%), rối loạn nhịp tim (1%), chóng mặt (1%), rối loạn dáng đi (1%), và dị cảm (1%). Bệnh não độ 4 (0,6%) xảy ra ở một bệnh nhân. Các phản ứng có hại về thần kinh dẫn đến thay đổi liều bao gồm chóng mặt (3%), rối loạn dáng đi (1%), mê sảng (1%), suy giảm trí nhớ (1%) và run (1%).

Tư vấn cho bệnh nhân và người chăm sóc về những rủi ro này với Laronib. Khuyên bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm nếu họ đang gặp các phản ứng có hại về thần kinh. Từ chối hoặc ngừng vĩnh viễn Laronib dựa trên mức độ nghiêm trọng. Nếu bị giữ lại, hãy sửa đổi liều Laronib khi tiếp tục.

Nhiễm độc gan

Trong số 176 bệnh nhân được dùng Laronib, 45% tăng transaminase ở bất kỳ cấp độ nào, bao gồm cả cấp độ 3 tăng AST hoặc ALT ở 6% bệnh nhân. Một bệnh nhân (0,6%) bị tăng ALT độ 4. Thời gian trung bình để bắt đầu tăng AST là 2 tháng (khoảng: 1 tháng đến 2,6 năm). Thời gian trung bình để bắt đầu tăng ALT là 2 tháng (khoảng: 1 tháng đến 1,1 năm). AST và ALT tăng dẫn đến điều chỉnh liều xảy ra lần lượt ở 4% và 6% bệnh nhân. Tăng AST hoặc ALT dẫn đến ngừng thuốc vĩnh viễn ở 2% bệnh nhân.

Theo dõi các xét nghiệm gan, bao gồm ALT và AST, 2 tuần một lần trong tháng điều trị đầu tiên, sau đó hàng tháng và theo chỉ định lâm sàng. Từ chối hoặc ngừng vĩnh viễn Laronib dựa trên mức độ nghiêm trọng. Nếu bị giữ lại, hãy sửa đổi liều Laronib khi tiếp tục.

Cơ chế hoạt động

Larotrectinib là chất ức chế kinase thụ thể tropomyosin (TRK), TRKA, TRKB và TRKC. Trong một loạt các thử nghiệm enzym tinh khiết, larotrectinib ức chế TRKA, TRKB và TRKC với giá trị IC 50 trong khoảng 5-11 nM. Một kinase TNK2 khác bị ức chế ở nồng độ cao hơn khoảng 100 lần. TRKA, B và C được mã hóa bởi các gen NTRK1, NTRK2 và NTRK3. Sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể liên quan đến sự dung hợp trong khung của các gen này với các đối tác khác nhau có thể dẫn đến các protein dung hợp TRK chimeric được kích hoạt cấu thành có thể hoạt động như một trình điều khiển gây ung thư, thúc đẩy sự tăng sinh và tồn tại của tế bào trong dòng tế bào khối u.

Trong các mô hình khối u in vitro và in vivo, larotrectinib đã chứng minh hoạt tính chống khối u trong các tế bào với sự hoạt hóa cấu thành của các protein TRK do dung hợp gen, xóa vùng điều hòa protein hoặc trong các tế bào có biểu hiện quá mức của protein TRK. Larotrectinib có hoạt tính tối thiểu trong các dòng tế bào có đột biến điểm trong miền TRKA kinase, bao gồm đột biến kháng thuốc mắc phải được xác định lâm sàng, G595R. Các đột biến điểm trong miền TRKC kinase với khả năng kháng larotrectinib mắc phải được xác định trên lâm sàng bao gồm: G623R, G696A và F617L.

Các nghiên cứu lâm sàng

Hiệu quả của Laronib (Larotrectinib) đã được đánh giá ở bệnh nhân trẻ em và người lớn có khối u rắn không thể cắt bỏ hoặc di căn với sự dung hợp gen NTRK được tham gia vào một trong ba thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở, một nhánh: Nghiên cứu LOXO-TRK-14001 (NCT02122913), SCOUT (NCT02637687) và NAVIGATE (NCT02576431). Tất cả bệnh nhân được yêu cầu phải tiến triển sau liệu pháp toàn thân cho bệnh của họ, nếu có, hoặc sẽ phải phẫu thuật với tỷ lệ mắc bệnh đáng kể đối với bệnh tiến triển tại chỗ.

Người lớn được dùng Laronib (Larotrectinib) 100 mg, uống hai lần mỗi ngày và bệnh nhân trẻ em (18 tuổi trở xuống) được dùng Vitrakvi 100 mg/m² đến liều tối đa 100 mg, uống hai lần mỗi ngày cho đến khi có độc tính không thể chấp nhận được hoặc bệnh tiến triển. Việc xác định tình trạng dung hợp gen NTRK dương tính được xác định tiền cứu trong các phòng thí nghiệm địa phương bằng cách sử dụng giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH). Hợp nhất gen NTRK được suy ra ở ba bệnh nhân mắc bệnh u xơ ở trẻ sơ sinh có ETV6 được ghi nhận chuyển vị được xác định bởi FISH. Các thước đo kết quả hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và thời gian đáp ứng (DOR), được xác định bởi một ủy ban đánh giá độc lập bị mù (BIRC) theo RECIST v1.1.

Đánh giá hiệu quả dựa trên 55 bệnh nhân đầu tiên có khối u rắn với NTRK dung hợp gen được ghi danh trong ba thử nghiệm lâm sàng. Đặc điểm cơ bản là: độ tuổi trung bình 45 tuổi (từ 4 tháng đến 76 tuổi); 22% <18 tuổi và 78% ≥18 tuổi; 53% nam; 67% Trắng; 7% Tây Ban Nha / Latino, 4% Châu Á, 4% Da đen; và trạng thái hiệu suất ECOG 0-1 (93%) hoặc 2 (7%). 80% bệnh nhân bị di căn và 18% có bệnh tiến triển tại chỗ, không thể chữa khỏi. 98% bệnh nhân đã được điều trị trước cho bệnh ung thư của họ, bao gồm phẫu thuật, xạ trị hoặc liệu pháp toàn thân. Trong số này, 82% (n = 45) được điều trị toàn thân trước với trung bình của hai phác đồ toàn thân trước đó và 35% (n = 19) đã nhận được ba phác đồ toàn thân trước đó trở lên. Các bệnh ung thư phổ biến nhất là u tuyến nước bọt (22%), sarcoma mô mềm (20%), u xơ ở trẻ sơ sinh (13%) và ung thư tuyến giáp (9%). Hợp nhất gen NTRK được phát hiện bởi NGS và 5 bệnh nhân có hợp nhất gen NTRK được phát hiện bởi FISH.

Tuyên bố từ chối trách nhiệm

Thông tin về thuốc trong nội dung và phạm vi tài liệu này có thể thay đổi về thời gian. Tài liệu này không xác nhận thuốc, chẩn đoán bệnh nhân hoặc giới thiệu liệu pháp. Thông tin này là nguồn tài liệu tham khảo được thiết kế để bổ sung và không thay thế cho chuyên môn, kỹ năng, kiến ​​thức và nhận định của các bác sĩ chăm sóc sức khỏe trong việc chăm sóc bệnh nhân. Việc không có cảnh báo cho một loại thuốc nhất định hoặc sự kết hợp của chúng không nên được hiểu là để chỉ ra sự an toàn, hiệu quả hoặc sự phù hợp cho bất kỳ bệnh nhân nhất định nào.

Chúng tôi không chịu bất kỳ trách nhiệm nào đối với bất kỳ khía cạnh nào của việc chăm sóc sức khỏe được quản lý với sự hỗ trợ của các tài liệu được cung cấp. Thông tin trong tài liệu này không nhằm mục đích đề cập đến tất cả các cách sử dụng, chỉ dẫn, biện pháp phòng ngừa, cảnh báo, tương tác thuốc, phản ứng dị ứng hoặc tác dụng phụ có thể xảy ra./.