Regonat (Regorafenib) 40mg

Regonat

(Regorafenib) 40mg

1. Chỉ định và cách sử dụng Regonat

- Ung thư đại trực tràng (CRC)

Regonat (Regorafenib) được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (CRC) trước đây đã được điều trị bằng Fluoropyrimidine, Oxaliplatin và hóa trị liệu dựa trên Irinotecan, một liệu pháp chống VEGF và nếu là RAS Wildtype, một liệu pháp chống EGFR.

- Khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST)

Regonat (Regorafenib) được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) tiến triển cục bộ, không thể cắt bỏ hoặc di căn, những người trước đây đã được điều trị bằng Imatinib mesylate và Sunitinib malate.

- Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

Regonat (Regorafenib) được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) trước đây đã được điều trị bằng Sorafenib.

2. Liều lượng và cách dùng Regonat

Liều khuyến cáo là 160 mg Regonat (Regorafenib) bốn viên 40 mg, uống một lần mỗi ngày trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày. Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. 

Dùng Regonat (Regorafenib) vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Nuốt cả viên với nước sau bữa ăn ít chất béo chứa ít hơn 600 calo hơn 30% chất béo.

Không dùng hai liều Regorafenib trong cùng một ngày để bù cho liều đã quên ngày hôm trước.

3. Điều chỉnh liều Regonat

Nếu cần điều chỉnh liều, hãy giảm liều theo từng mức 40 mg (một viên); liều Regonat (Regorafenib) được khuyến nghị thấp nhất hàng ngày là 80 mg mỗi ngày.

- Làm gián đoạn Regonat (Regorafenib) trong những trường hợp sau:

+ Phản ứng da tay chân độ 2 (HFSR) [hội chứng rối loạn cảm giác ban đỏ ở lòng bàn tay-bàn chân (PPES)] tái phát hoặc không cải thiện trong vòng 7 ngày mặc dù đã giảm liều; điều trị gián đoạn trong tối thiểu 7 ngày đối với HFSR độ 3

+ Tăng huyết áp độ 2 có triệu chứng

+ Bất kỳ phản ứng bất lợi Cấp độ 3 hoặc 4 nào

+ Tình trạng nhiễm trùng nặng hơn ở mọi cấp độ

- Giảm liều Regonat (Regorafenib) xuống 120 mg

+ Đối với lần xuất hiện đầu tiên của HFSR Cấp 2 trong bất kỳ khoảng thời gian nào;

+ Sau khi phục hồi bất kỳ phản ứng bất lợi Cấp độ 3 hoặc 4 nào ngoại trừ nhiễm trùng;

+ Đối với mức tăng aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) Cấp độ 3, chỉ tiếp tục nếu lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ nhiễm độc gan.

- Giảm liều Regonat (Regorafenib) xuống 80 mg

+ Đối với tái phát HFSR độ 2 ở liều 120 mg;

+ Sau khi hồi phục bất kỳ phản ứng bất lợi Cấp độ 3 hoặc 4 nào ở liều 120 mg (ngoại trừ nhiễm độc gan hoặc nhiễm trùng).

- Ngừng Regonat (Regorafenib) vĩnh viễn trong các trường hợp sau:

+ Không dung nạp được liều 80 mg;

+ Bất kỳ sự xuất hiện nào của AST hoặc ALT cao hơn 20 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN);

+ Bất kỳ sự xuất hiện nào của AST hoặc ALT trên 3 lần ULN đồng thời với bilirubin trên 2 lần ULN;

+ Tái xuất hiện AST hoặc ALT trên 5 lần ULN mặc dù đã giảm liều xuống 120 mg;

+ Đối với bất kỳ phản ứng bất lợi Cấp 4 nào; chỉ tiếp tục nếu lợi ích tiềm năng lớn hơn rủi ro.

4. Cảnh báo và phòng ngừa nguyên nhân do Regonat

4.1. Nhiễm độc gan

Tổn thương gan nghiêm trọng do thuốc gây ra dẫn đến tử vong đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong hầu hết các trường hợp, rối loạn chức năng gan xảy ra trong vòng 2 tháng đầu điều trị và được đặc trưng bởi dạng tổn thương tế bào gan.

Thực hiện xét nghiệm chức năng gan (ALT, AST và bilirubin) trước khi bắt đầu dùng Regorafenib và theo dõi ít nhất hai tuần một lần trong 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, theo dõi hàng tháng hoặc thường xuyên hơn theo chỉ định lâm sàng. Theo dõi các xét nghiệm chức năng gan hàng tuần ở những bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan tăng cao cho đến khi cải thiện xuống dưới 3 lần ULN hoặc mức cơ bản.

Tạm thời giữ và sau đó giảm hoặc ngừng vĩnh viễn Regorafenib tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và tình trạng nhiễm độc gan kéo dài được biểu hiện bằng xét nghiệm chức năng gan tăng cao hoặc hoại tử tế bào gan.

4.2. Nhiễm trùng

Regorafenib làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Tỷ lệ nhiễm trùng tổng thể (Cấp 1-5) cao hơn (32% so với 17%) ở 1142 bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib so với nhóm đối chứng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược. Tỷ lệ nhiễm trùng cấp 3 trở lên ở Regorafenib bệnh nhân được điều trị là 9%. Các bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất là nhiễm trùng đường tiết niệu (5,7%), viêm mũi họng (4,0%), nhiễm nấm niêm mạc và toàn thân (3,3%) và viêm phổi (2,6%). Kết quả tử vong do nhiễm trùng xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib (1,0%) so với những bệnh nhân dùng giả dược (0,3%); nhiễm trùng gây tử vong phổ biến nhất là hô hấp (0,6% ở bệnh nhân điều trị bằng Regorafenib so với 0,2% ở bệnh nhân dùng giả dược).

Giữ lại Regorafenib đối với nhiễm trùng cấp 3 hoặc 4 hoặc nhiễm trùng nặng hơn ở bất kỳ cấp độ nào. Tiếp tục sử dụng Regorafenib với liều tương tự sau khi hết nhiễm trùng.

4.3. Xuất huyết

Regorafenib làm tăng tỷ lệ xuất huyết. Tỷ lệ mắc chung (Lớp 1-5) là 18,2% ở 1142 bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib và 9,5% ở những bệnh nhân dùng giả dược trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược. Tỷ lệ xuất huyết độ 3 trở lên ở bệnh nhân điều trị bằng Regorafenib là 3,0%. Tỷ lệ xuất huyết gây tử vong là 0,7%, liên quan đến hệ thần kinh trung ương hoặc đường hô hấp, tiêu hóa hoặc đường sinh dục.

Ngừng vĩnh viễn Regorafenib ở những bệnh nhân bị xuất huyết nặng hoặc đe dọa tính mạng. Theo dõi nồng độ INR thường xuyên hơn ở những bệnh nhân dùng Warfarin.

4.4. Thủng đường tiêu hóa hoặc lỗ rò

Thủng đường tiêu hóa xảy ra ở 0,6% trong số 4518 bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng về Regorafenib được dùng dưới dạng đơn chất; điều này bao gồm tám sự kiện chết người.

Rò đường tiêu hóa xảy ra ở 0,8% bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib và 0,2% bệnh nhân dùng giả dược trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược. Ngừng vĩnh viễn Regorafenib ở những bệnh nhân bị thủng hoặc rò đường tiêu hóa.

4.5. Độc tính cho da liễu

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, phản ứng bất lợi trên da xảy ra ở 71,9% bệnh nhân dùng Regorafenib và 25,5% bệnh nhân dùng giả dược, bao gồm phản ứng da tay-chân (HFSR) còn được gọi là hội chứng rối loạn cảm giác hồng cầu ở lòng bàn tay-bàn chân (PPES) và phát ban nghiêm trọng cần điều chỉnh liều lượng.

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, tỷ lệ mắc HFSR tổng thể ở 1142 bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib (53%) cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (8%). Hầu hết các trường hợp HFSR ở bệnh nhân điều trị bằng Regorafenib đều xuất hiện trong chu kỳ điều trị đầu tiên. Tỷ lệ mắc HFSR độ 3 (16% so với <1%), phát ban độ 3 (3% so với <1%), phản ứng bất lợi nghiêm trọng của ban đỏ đa dạng (<0,1% so với 0%) và Hội chứng Stevens-Johnson (<0,1% so với 0%) cũng cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib. Trong tất cả các thử nghiệm, tỷ lệ mắc HFSR cao hơn được quan sát thấy ở những bệnh nhân châu Á được điều trị bằng Regorafenib (tất cả các cấp độ: 72%; Cấp độ 3: 18%).

Hoại tử biểu bì nhiễm độc xảy ra ở 0,02% trong số 4518 bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib trên tất cả các bệnh nhân.

Thử nghiệm lâm sàng của Regorafenib được dùng dưới dạng đơn chất.

Giữ lại Regorafenib, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn Regorafenib tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và tính tồn tại của độc tính trên da. Thực hiện các biện pháp hỗ trợ để giảm triệu chứng.

4.6. Tăng huyết áp

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, cơn tăng huyết áp xảy ra ở 0,2% bệnh nhân dùng Regorafenib và không có bệnh nhân nào dùng giả dược. Regorafenib làm tăng tỷ lệ tăng huyết áp (30% so với 8% trong CORRECT, 59% so với 27% trong GRID và 31% so với 6% trong RESORCE). Sự khởi phát của tăng huyết áp xảy ra trong chu kỳ điều trị đầu tiên ở hầu hết các bệnh nhân bị tăng huyết áp (67% trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược).

Không bắt đầu dùng Regorafenib trừ khi huyết áp được kiểm soát đầy đủ. Theo dõi huyết áp hàng tuần trong 6 tuần đầu điều trị và sau đó trong mỗi chu kỳ điều trị, hoặc thường xuyên hơn, theo chỉ định lâm sàng. Ngừng sử dụng Regorafenib tạm thời hoặc vĩnh viễn đối với trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc không kiểm soát được.

4.7. Thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim

Regorafenib làm tăng tỷ lệ mắc bệnh thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim (0,9% so với 0,2%) trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược. Ngừng sử dụng Regorafenib ở những bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ hoặc nhồi máu cơ tim mới hoặc cấp tính. Chỉ tiếp tục sử dụng Regorafenib sau khi đã giải quyết được các biến cố thiếu máu cơ tim cấp tính, nếu lợi ích tiềm tàng lớn hơn nguy cơ thiếu máu cục bộ cơ tim thêm.

4.8. Hội chứng bệnh não chất trắng sau có thể đảo ngược

Hội chứng bệnh não chất trắng phía sau có thể đảo ngược (RPLS), một hội chứng phù mạch dưới vỏ được chẩn đoán bằng phát hiện đặc điểm trên MRI, xảy ra ở một trong 4800 bệnh nhân được điều trị bằng Regorafenib trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng. Thực hiện đánh giá RPLS ở bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện co giật, nhức đầu dữ dội, rối loạn thị giác, lú lẫn hoặc thay đổi chức năng tâm thần. Ngừng Regorafenib ở những bệnh nhân phát triển RPLS.

4.9. Biến chứng chữa lành vết thương

Không có nghiên cứu chính thức nào về tác dụng của Regorafenib trong việc chữa lành vết thương được tiến hành. Vì các chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) như Regorafenib có thể làm giảm khả năng lành vết thương, nên ngừng điều trị bằng Regorafenib ít nhất 2 tuần trước khi phẫu thuật theo lịch trình. Quyết định sử dụng lại Regorafenib sau phẫu thuật phải dựa trên đánh giá lâm sàng về khả năng lành vết thương đầy đủ. Ngừng Regorafenib ở những bệnh nhân bị nứt vết thương.

4.10. Độc tính phôi thai

Dựa trên các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của nó, Regorafenib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Không có dữ liệu về việc sử dụng Regorafenib ở phụ nữ mang thai. Regorafenib gây chết phôi và gây quái thai ở chuột và thỏ ở mức phơi nhiễm thấp hơn mức phơi nhiễm ở người ở liều khuyến cáo, làm tăng tỷ lệ mắc các dị tật tim mạch, tiết niệu và xương. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Khuyên phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng Regorafenib và trong 2 tháng sau liều cuối cùng. Khuyên nam giới có bạn tình nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng Regorafenib và trong 2 tháng sau liều cuối cùng.

5. Cơ chế hoạt động

Regorafenib là một chất ức chế phân tử nhỏ của nhiều kinase gắn màng và nội bào liên quan đến các chức năng tế bào bình thường và trong các quá trình bệnh lý như phát sinh ung thư, hình thành mạch khối u, di căn và miễn dịch khối u. Trong các thử nghiệm sinh hóa hoặc tế bào in vitro, Regorafenib hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính chính ở người M-2 và M-5 đã ức chế hoạt động của RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A,

Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAF V600E, SAPK2, PTK5, Abl và CSFIR ở nồng độ Regorafenib đã đạt được trên lâm sàng. Trong các mô hình in vivo, Regorafenib đã chứng minh hoạt động chống tạo mạch ở mô hình khối u chuột và ức chế sự phát triển khối u ở một số mô hình ghép xenograft ở chuột bao gồm một số mô hình ung thư biểu mô đại trực tràng ở người, ung thư biểu mô mô đệm đường tiêu hóa và tế bào gan. Regorafenib cũng đã chứng minh hoạt động chống di căn trong mô hình xenograft chuột và hai mô hình chỉnh hình chuột của ung thư biểu mô đại trực tràng ở người.