Thuốc Gefticip/Gefitinib 250 mg

Liệu pháp nhắm trúng đích [Targeted Cancer Therapy]

1. Chỉ định của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg:

- Gefticip/Gefitinib 250mg được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà có đột biến hoạt hóa EGFR TK.

- Gefticip/Gefitinib 250mg được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ có đột biến hoạt hóa EGFR TK mà trước đây đã dùng phương pháp hóa trị liệu hoặc không thích hợp để hóa trị liệu.

2. Cơ chế hoạt động của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Cơ chế hoạt động chống u bướu lâm sàng của thuốc Gefticib không được mô tả đầy đủ. Thuốc Gefticib ức chế sự phosphoryl hóa nội bào của nhiều tyrosine kinase liên quan đến thụ thể bề mặt tế bào xuyên màng, bao gồm cả tyrosine kinase liên quan đến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR-TK).

Yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và thụ thể của nó (EGFR) đã được xác định là yếu tố chính thúc đẩy quá trình tăng trưởng và tăng sinh tế bào cho các tế bào ung thư và bình thường. EGFR kích hoạt đột biến trong tế bào ung thư là một yếu tố quan trọng trong việc thúc đẩy tăng trưởng tế bào khối u, ngăn chặn apoptosis, tăng sản xuất các yếu tố tạo mạch và tạo điều kiện cho quá trình di căn.

Thuốc Gefticib là một chất ức chế phân tử nhỏ chọn lọc của tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì và là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân có khối u với kích hoạt đột biến của miền tyFRine kinase bất kể dòng điều trị. Không có hoạt động liên quan đến lâm sàng đã được hiển thị ở những bệnh nhân có khối u âm tính đột biến EGFR đã biết.

3. Dược động học của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Thuốc Gefticib được hấp thu chậm sau khi uống, với sinh khả dụng trung bình là 60%. Loại bỏ là do chuyển hóa (chủ yếu là cytochrom P3A4) và bài tiết qua phân. Thời gian bán hủy là khoảng 48 giờ. Sử dụng thuốc Gefticib hàng ngày cho bệnh nhân ung thư dẫn đến tích lũy gấp 2 lần so với dùng liều đơn. Nồng độ huyết tương trạng thái ổn định đạt được trong vòng 10 ngày.

4. Hấp thu và phân phối của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Thuốc Gefticib được hấp thu chậm, với nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra từ 3 - 7 giờ sau khi dùng thuốc và sinh khả dụng đường uống trung bình là 60%. Sinh khả dụng không bị thay đổi đáng kể bởi thực phẩm. Thuốc Gefticib được phân phối rộng khắp cơ thể với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là 1.400 L sau khi tiêm tĩnh mạch. Liên kết in vitro của thuốc Gefticib với protein huyết tương người (albumin huyết thanh và glycoprotein axit 1) là 90% và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc. Trong một thử nghiệm ở những tình nguyện viên khỏe mạnh khi pH dạ dày được duy trì trên pH 5, phơi nhiễm Gefticib đã giảm 47%, có khả năng do sự hòa tan của Gefticib trong dạ dày.

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng thuốc Gefticib là chất nền cho protein vận chuyển màng PGp.

5. Trao đổi chất và loại bỏ của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Thuốc Gefticib trải qua quá trình chuyển hóa ở gan rộng rãi ở người, chủ yếu là CYP3A4. Ba vị trí biến đổi sinh học đã được xác định: chuyển hóa nhóm N-propoxymorpholino, demethylation của nhóm thế methoxy trên quinazoline và khử oxy hóa của nhóm phenyl halogen hóa.

Năm chất chuyển hóa đã được xác định trong huyết tương của con người. Chỉ có O-desmethyl Gefticib có phơi nhiễm tương đương với thuốc Gefticib. Mặc dù chất chuyển hóa này có hoạt tính tương tự EGFR-TK với thuốc Gefticib trong xét nghiệm enzyme phân lập, nó chỉ có một phần mười của tiềm năng của thuốc Gefticib trong một trong các xét nghiệm dựa trên tế bào.

Thuốc Gefticib được làm sạch chủ yếu ở gan, với tổng độ thanh thải trong huyết tương và loại bỏ các giá trị nửa đời tương ứng là 595 mL / phút và 48 giờ, sau khi tiêm tĩnh mạch. Bài tiết chủ yếu qua phân (86%), với việc loại bỏ thận của thuốc và các chất chuyển hóa chiếm ít hơn 4% liều dùng.

6. Thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg đối với các quần thể đặc biệt

Trong các phân tích dữ liệu dựa trên dân số, không có mối quan hệ nào được xác định giữa nồng độ máng trạng thái ổn định dự đoán và tuổi bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính, dân tộc hoặc độ thanh thải creatinin.

7. Hiệu quả của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Hiệu quả của thuốc Gefticib ban đầu được dựa trên tỷ lệ phản hồi khách quan. Các nghiên cứu sau đó nhằm chứng minh sự gia tăng tỷ lệ sống sót đã không thành công. Cụ thể, kết quả từ một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược lớn ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến đã tiến triển trong khi điều trị hóa trị hoặc trong vòng 90 ngày kể từ liều hóa trị cuối cùng hoặc không dung nạp với chế độ hóa trị liệu gần đây nhất, không cho thấy sự cải thiện về khả năng sống sót.

Kết quả từ hai thử nghiệm lớn, có đối chứng, ngẫu nhiên trong điều trị đầu tiên của NSCLC cho thấy không có lợi ích gì khi thêm thuốc Gefticib vào hóa trị liệu bằng bạch kim.

8. Liều lượng và cách dùng thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Liều dùng hàng ngày của Gefticib là một viên 250 mg có hoặc không có thức ăn. Liều cao hơn không cho phản ứng tốt hơn và gây độc tính tăng. Nếu một liều Gefticib bị bỏ lỡ, nên uống ngay khi bệnh nhân còn nhớ. Nếu dưới 12 giờ cho liều tiếp theo, bệnh nhân không nên dùng liều đã quên. Bệnh nhân không nên dùng một liều gấp đôi (hai liều cùng một lúc) để bù cho liều đã quên.

9. Điều chỉnh liều thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Bệnh nhân bị tiêu chảy dung nạp kém (đôi khi liên quan đến mất nước) hoặc phản ứng có hại của thuốc trên da có thể được kiểm soát thành công bằng cách cung cấp một gián đoạn trị liệu ngắn (tối đa 14 ngày) sau đó phục hồi liều 250 mg mỗi ngày.

Trong trường hợp khởi phát cấp tính hoặc làm nặng thêm các triệu chứng phổi (khó thở, ho, sốt), nên ngừng điều trị bằng Gefticib và điều trị kịp thời các triệu chứng này và bắt đầu điều trị thích hợp. Nếu bệnh phổi kẽ (ILD) được xác nhận, nên ngừng sử dụng Gefticib và bệnh nhân được điều trị thích hợp.

Bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng về mắt như đau nên được đánh giá và xử trí thích hợp về mặt y tế, bao gồm cả việc ngừng điều trị bằng Gefticib và loại bỏ lông mi bất thường, nếu có. Sau khi các triệu chứng và thay đổi mắt đã được giải quyết, quyết định nên được đưa ra liên quan đến việc phục hồi liều 250 mg mỗi ngày.

Ở những bệnh nhân nhận được một chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh như rifampicin hoặc phenytoin, nên tăng liều tới 500 mg mỗi ngày trong trường hợp không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng, và phải theo dõi cẩn thận các phản ứng lâm sàng và tác dụng phụ.

Không cần điều chỉnh liều dựa trên tuổi bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính, dân tộc hoặc chức năng thận, hoặc ở bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng do di căn gan.

10. Điều chỉnh liều do độc tính

Bệnh nhân bị tiêu chảy kém hoặc phản ứng có hại cho da có thể được kiểm soát thành công bằng cách cung cấp một gián đoạn trị liệu ngắn (tối đa 14 ngày) sau đó phục hồi liều 250 mg. Đối với những bệnh nhân không thể chịu đựng được điều trị sau khi ngừng điều trị, nên ngừng sử dụng thuốc Gefticib và nên cân nhắc điều trị thay thế.

11. Chống chỉ định của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Viên nén Gefticib chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với Gefticib hoặc với bất kỳ thành phần nào khác của Máy tính bảng GEFTICIP.

Viên nén Gefticib chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú.

12. Đánh giá tình trạng đột biến của EGFR

Khi đánh giá tình trạng đột biến EGFR của bệnh nhân, điều quan trọng là phương pháp xác thực và mạnh mẽ được chọn để tránh các quyết định âm tính giả hoặc dương tính giả.

13. Tương tác thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Các chất gây cảm ứng hoạt động CYP3A4 làm tăng chuyển hóa của Gefticib và giảm nồng độ trong huyết tương của nó. Ở những bệnh nhân nhận được một chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh như phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturat hoặc các chế phẩm thảo dược có chứa St John's wort (Hypericum perforatum ), nên tăng liều tới 500 mg mỗi ngày trong trường hợp không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng và phản ứng lâm sàng.

Các tác dụng phụ cần được theo dõi cẩn thận. Điều trị trước bằng rifampicin (một chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh) ở những người tình nguyện khỏe mạnh đã giảm 83% Gefticib AUC trung bình.

Độ cao INR và / hoặc các sự kiện chảy máu đã được báo cáo ở một số bệnh nhân dùng warfarin trong khi điều trị bằng Gefticib. Bệnh nhân dùng warfarin nên được theo dõi thường xuyên để thay đổi thời gian prothrombin hoặc INR.

Các chất là chất ức chế mạnh hoạt động CYP3A4 (ví dụ: ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, thuốc ức chế protease, clarithromycin, telithromycin, v.v.) làm giảm chuyển hóa Gefticib và tăng nồng độ Gefticib. Sự gia tăng này có thể liên quan đến lâm sàng vì các kinh nghiệm bất lợi có liên quan đến liều lượng và phơi nhiễm; do đó, nên thận trọng khi dùng thuốc ức chế CYP3A4 với Gefticib. 

Sự gia tăng có thể cao hơn ở những bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém CYP2D6. Điều trị trước bằng itraconazole (chất ức chế CYP3A4 mạnh) dẫn đến tăng 80% AUC trung bình của Gefticib ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Trong các tình huống điều trị đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các phản ứng bất lợi của Gefticib.

Các loại thuốc gây ra sự gia tăng đáng kể trong pH dạ dày, như thuốc ức chế bơm proton và thuốc đối kháng histamine H ₂ -receptor như ranitidine hoặc cimetidine có thể làm giảm nồng độ Gefticib trong huyết tương và do đó có thể làm giảm hiệu quả. Liều cao của thuốc kháng axit tác dụng ngắn có thể có tác dụng tương tự nếu dùng thường xuyên gần với thời gian dùng Gefticib.

Sử dụng đồng thời Gefticib với ranitidine với liều gây tăng độ bền vững trong pH dạ dày ≥5 dẫn đến giảm AUC Gefticib trung bình giảm 47% ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, trong đó Gefticib và vinorelbine đã được sử dụng đồng thời, chỉ ra rằng Gefticib có thể làm trầm trọng thêm tác dụng giảm bạch cầu của vinorelbine.

14. Thông tin cho bệnh nhân khi sử dụng thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Bệnh nhân nên được tư vấn y tế kịp thời nếu họ bị:

1) Tiêu chảy nặng hoặc dai dẳng, buồn nôn, chán ăn hoặc nôn, vì những điều này đôi khi có liên quan đến mất nước; 

2) Khởi phát hoặc xấu đi các triệu chứng phổi, tức là khó thở hoặc ho; 

3) Kích ứng mắt; 

4) Bất kỳ triệu chứng mới nào khác.

15. Thận trọng khi sử dụng thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Bệnh nhân nên được tư vấn để tìm tư vấn y tế ngay lập tức nếu họ gặp:

- Tiêu chảy nặng hoặc kéo dài, buồn nôn, nôn hoặc chán ăn vì những điều này có thể gián tiếp dẫn đến mất nước. Các triệu chứng này nên được quản lý theo chỉ định lâm sàng.

- Bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý viêm giác mạc như cấp tính hoặc xấu đi: viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, mờ mắt, đau mắt và / hoặc mắt đỏ nên được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa nhãn khoa.

- Nếu chẩn đoán viêm giác mạc loét được xác nhận, điều trị bằng Gefticib nên được gián đoạn, và nếu các triệu chứng không thuyên giảm, hoặc nếu các triệu chứng tái phát khi tái sử dụng Gefticib, nên ngừng điều trị vĩnh viễn.

- Trong một thử nghiệm pha I / II nghiên cứu việc sử dụng Gefticib và xạ trị ở bệnh nhân nhi, với bệnh u thần kinh đệm não mới được chẩn đoán hoặc xuất huyết không hoàn toàn đã được báo cáo, 4 trường hợp (1 trường hợp tử vong) của xuất huyết hệ thống thần kinh trung ương (CNS) đã được báo cáo từ 45 bệnh nhân xuất huyết ghi danh. 

Một trường hợp khác về xuất huyết thần kinh trung ương đã được báo cáo ở một đứa trẻ bị ung thư biểu mô từ một thử nghiệm với Gefticib đơn độc. Tăng nguy cơ xuất huyết não ở bệnh nhân trưởng thành bị NSCLC nhận Gefticib chưa được thành lập.

- Thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc Gefticib. Trong hầu hết các trường hợp, điều này có liên quan đến các yếu tố nguy cơ đã biết khác, bao gồm cả thuốc đồng thời như steroid hoặc NSAID, tiền sử loét GI, tuổi, hút thuốc hoặc di căn ruột tại các vị trí thủng.

16. Thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg đối với lão khoa

Trong tổng số bệnh nhân tham gia thử nghiệm điều trị bằng Gefticib thứ hai và thứ ba của NSCLC, 65% ở độ tuổi 64 trở xuống, 30,5% ở độ tuổi từ 65 đến 74 và 5% bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên . Không có sự khác biệt về an toàn hoặc hiệu quả đã được quan sát giữa bệnh nhân trẻ và già.

17. Tác dụng không mong muốn của thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Trong bộ dữ liệu được tổng hợp từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của ISEL, INTEREST và IPASS (2.462 bệnh nhân được điều trị bằng Gefticib), các phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất, xảy ra ở hơn 20% bệnh nhân, là tiêu chảy và phản ứng da (bao gồm phát ban, mụn trứng cá, khô da và ngứa).

Phản ứng có hại của thuốc thường xảy ra trong tháng đầu điều trị và thường hồi phục. Khoảng 8% bệnh nhân có phản ứng bất lợi nghiêm trọng (tiêu chí độc tính chung, độ 3 hoặc 4). Khoảng 3% bệnh nhân ngừng điều trị do phản ứng có hại của thuốc.

ILD, thường nặng (CTC độ 3-4), đã xảy ra ở 1,3% bệnh nhân. Các trường hợp với kết quả gây tử vong đã được báo cáo.

18. Quá liều khi sử dụng thuốc Gefticip/Gefitinib 250mg

Độc tính cấp tính của Gefticib lên tới 500 mg trong các nghiên cứu lâm sàng là thấp. Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, một liều duy nhất 12.000 mg / m ² (khoảng 80 lần so với liều khuyến cáo lâm sàng trên một mg / m ² cơ sở) đã gây tử vong cho chuột. Một nửa liều này không gây tử vong ở chuột.

Không có điều trị cụ thể cho quá liều Gefticib và các triệu chứng có thể của quá liều không được thiết lập. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, một số bệnh nhân hạn chế đã được điều trị với liều hàng ngày lên tới 1.000 mg. Sự gia tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của một số phản ứng bất lợi đã được quan sát, chủ yếu là tiêu chảy và phát ban da. 

Phản ứng có hại liên quan đến quá liều nên được điều trị theo triệu chứng; đặc biệt, tiêu chảy nặng nên được quản lý thích hợp. Trong một nghiên cứu, một số bệnh nhân hạn chế được điều trị hàng tuần với liều từ 1500 mg đến 3500 mg. Trong nghiên cứu này, phơi nhiễm Gefticib không tăng khi tăng liều, các tác dụng phụ chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình và phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của Gefticib.