Thuốc Furmonertinib 40mg

Thuốc đích thế hệ 3

Furmonertinib 

Ngày 01/02/2025

Furmonertinib là thuốc do Công ty TNHH dược phẩm Allist (Trung Quốc) sản xuất;

Furmonertinib là thuốc ức chế kinase EGFR mới, dạng uống, có khả năng thẩm thấu cao vào não, được thiết kế để có hoạt động rộng rãi và tính chọn lọc trên các đột biến EGFR.

Furmonertinib nhắm vào cả đột biến EGFR cổ điển (xóa exon 19 và L858R) và đột biến EGFR không phổ biến, bao gồm đột biến chèn exon 20 cũng như đột biến chèn exon 20 HER2. Furmonertinib được chấp thuận tại Trung Quốc như một liệu pháp chống ung thư để điều trị tuyến đầu cho bệnh nhân NSCLC đột biến EGFR cổ điển và bệnh nhân NSCLC EGFR T790M. Furmonertinib đang được Allist Pharmaceuticals phát triển tại Trung Quốc và ArriVent Biopharma phát triển tại các quốc gia còn lại trên thế giới.

Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd được đồng sáng lập bởi ông Du Jinhao, một doanh nhân nổi tiếng, và Tiến sĩ Guo Jianhui, nhà khoa học kỳ cựu của Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH). Có trụ sở chính tại Công viên công nghệ cao Zhangjiang kể từ khi thành lập vào tháng 3 năm 2004, Allist đã xây dựng mình thành một công ty dược phẩm sáng tạo, khám phá, phát triển, sản xuất và thương mại hóa các loại thuốc sáng tạo.

https://www.allist.com.cn

1. So sánh Furmonertinib với các thuốc đích thế hệ 3 khác:

Furmonertinib cho thấy một số lợi thế về hiệu quả lâm sàng.

Các thuốc đích thế hệ thứ ba như: Osimertinib, Aumolertinib và Furmonertinib, đã được khuyến cáo là phương pháp điều trị ưu tiên cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có đột biến EGFR.

- Thứ nhất, so với Osimertinib và Aumolertinib, Furmonertinib là EGFR-TKI đầu tiên có thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là hơn 20,0 tháng đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có đột biến EGFR cổ điển Del exon19 hoặc đột biến thay thế exon 21 (L858R). Hơn nữa, Furmonertinib đạt được thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 18,1 tháng ở ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có các yếu tố tiên lượng bất lợi, chẳng hạn như đột biến điểm L858R trên exon 21 và di căn hệ thần kinh trung ương (CNS), điều mà Osimertinib không có đối thủ.

- Thứ hai, Furmonertinib là EGFR-TKI duy nhất được FDA chấp thuận cho liệu pháp đột phá đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển mới được chẩn đoán có đột biến gen EGFR chèn exon 20.

- Thứ ba, thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) tương đối dài hơn là 20,8 tháng đã được quan sát thấy ở Furmonertinib so với Osimertinib và Aumolertinib (15,2 tháng và 15,3 tháng) ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển đột biến EGFR có di căn não (CNS).

Quan trọng hơn, hiệu quả của Furmonertinib tăng lên trong phạm vi liều 80 - 240 mg mỗi ngày. Cuối cùng, Furmonertinib có thể là một phương pháp điều trị tùy chọn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển phát triển kháng Osimertinib hoặc Aumolertinib. 

2. Giới thiệu về thuốc đích điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR.

Việc phát hiện ra gen điều khiển đầu tiên, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), đã mở ra kỷ nguyên điều trị chính xác và được cá nhân hóa cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC). Các tác nhân ức chế tyrosine kinase EGFR (EGFR-TKI) đã cách mạng hóa chiến lược điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR. Kể từ khi giới thiệu EGFR-TKI đầu tiên (Gefitinib), đã có sự xuất hiện liên tục của các thế hệ EGFR-TKI mới hơn trong hai thập kỷ qua, bao gồm thế hệ thứ 1 (Gefitinib, Erlotinib, Icotinib), thế hệ thứ 2 (Afatinib, Dacomitinib) và thế hệ thứ 3 (Osimertinib, Aumolertinib, Furmonertinib). Theo hướng dẫn năm 2023 của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Trung Quốc (CSCO) cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), phương pháp điều trị ban đầu được ưu tiên là thuốc đích thế hệ thứ 3, vì nó đã chứng minh hiệu quả tuyệt vời so với các thế hệ EGFR-TKI trước. Điều đáng chú ý là Furmonertinib dường như vượt trội hơn hai loại EGFR-TKI khác (Osimertinib và Aumolertinib). 

Trong phần này, chúng ta sẽ khám phá những lợi thế cụ thể của furmonertinib.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR trong đó xóa exon 19 và đột biến điểm L858R trên exon 21 chiếm khoảng 90% trong các đột biến EGFR, thường được gọi là đột biến EGFR cổ điển. 

Một phân tích tổng hợp mạng lưới cho thấy Furmonertinib, Osimertinib và Aumolertinib có thể là phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân châu Á, do kéo dài thời gian sống, đáp ứng gánh nặng khối u lớn hơn và nguy cơ tác dụng phụ thấp hơn. Đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có đột biến EGFR cổ điển, phương pháp điều trị đầu tay bằng Osimertinib, Aumolertinib và Furmonertinib đạt thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) lần lượt là 18,9 tháng; 19,3 tháng và 20,8 tháng. 

Hiện tại, Furmonertinib là thuốc đầu tiên đạt mốc 20,0 tháng thời gian trung bình sống bệnh không tiến triển (PFS) trong số các EGFR-TKI có sẵn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Đối với nhóm đột biến del 19, cả ba thuốc đích thế hệ thứ 3 đều cho thấy lợi thế rõ rệt về thời gian sống trung bình bệnh không tiến triển (PFS) so với thuốc đích thế hệ thứ 1 (Gefitinib hoặc Erlotinib). Xét về thời gian sống trung bình bệnh không tiến triển (PFS), Furmonertinib làm giảm nguy cơ tiến triển của bệnh xuống 65%, cao hơn một chút so với Osimertinib (57%) và Aumolertinib (61%).

So với phân nhóm đột biến del exon19, phân nhóm đột biến điểm L858R trên exon 21 thường đi kèm với các đột biến đồng thời, chẳng hạn như TP53, PIK3CA, BRAF, MET, MYC, CDK6 và CTNNB1, thường tiên lượng xấu hơn. Nghiên cứu FLAURA cho thấy Osimertinib kéo dài thời gian sống trung bình bệnh không tiến triển (PFS) (HR = 0,51, 0,36 - 0,71). Tuy nhiên, nó không kéo dài thời gian sống sót chung trung bình (OS) của phân nhóm đột biến L858R trên exon 21 (HR = 1,00, 0,71 - 1,40) so với điều trị bằng Gefitinib/Erlotinib.

Phân tích của nhóm người Trung Quốc trong nghiên cứu FLAURA cho thấy Osimertinib không biểu hiện lợi thế về khả năng sống còn về PFS (HR = 0,69, 0,39 - 1,21) và OS (HR = 1,02, 0,59 - 1,78) so với Gefitinib hoặc Erlotinib ở phân nhóm exon 21 (L858R). Tuy nhiên, trong các nghiên cứu AENEAS và FURLONG, Aumolertinib và Furmonertinib làm tăng đáng kể PFS của phân nhóm exon 21 L858R so với Gefitinib (HR = 0,60, 0,40 - 0,89; HR = 0,54, 0,37 - 0,77). Đặc biệt, PFS dài hơn được quan sát thấy trong điều trị bằng Furmonertinib so với điều trị bằng Gefitinib (18,1 so với 8,2 tháng, p = 0,0076) trong phân nhóm của cả đột biến exon 21 L858R và di căn hệ thần kinh trung ương (CNS) trong nghiên cứu FURLONG. PFS là 18,1 tháng là thời gian sống sót dài nhất trong các nghiên cứu có sẵn đối với NSCLC đột biến EGFR tiến triển với các yếu tố tiên lượng bất lợi. Do đó, đối với NSCLC đột biến EGFR cổ điển tiến triển, Furmonertinib chứng tỏ lợi thế rõ rệt về hiệu quả lâm sàng, đặc biệt đối với đột biến exon 21 (L858R) và di căn não (CNS)

3. Furmonertinib cho Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có chèn exon 20 của EGFR

Chèn exon 20 (EGFR ex20ins) là loại đột biến EGFR phổ biến thứ 3, chiếm tới 12% trong số tất cả các ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đột biến EGFR với OS 5 năm là 8%. Bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có chèn exon 20 (EGFR ex20ins) biểu hiện thời gian trung bình sống bệnh không tiến triển (PFS) là 3,4 - 6,9 tháng và tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 23% - 29% khi được điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên platinum. Ngược lại, việc sử dụng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch làm phương pháp điều trị tuyến hai chỉ mang lại ORR là 10% và thời gian trung bình sống bệnh không tiến triển (PFS) là 2,7 tháng cho những bệnh nhân này. Một số nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng Osimertinib 80 mg/ngày đối với EGFR chèn exon 20 (EGFR ex20ins) chỉ đạt ORR từ 0% - 6,5% và thời gian trung bình sống bệnh không tiến triển (PFS) từ 2,3 - 3,8 tháng, cho thấy hiệu quả rất hạn chế của Osimertinib. Chỉ có một báo cáo ca bệnh được công bố về việc sử dụng Aumolertinib cho NSCLC tiến triển có EGFR ex20in, chứng minh PFS là 10 tháng. Đáng khích lệ là một nghiên cứu giai đoạn Ib (FAVOUR) đã báo cáo hiệu quả của Furmonertinib ở 53 bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển có EGFR ex20in. ORR là 37,7%, tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) là 92,5% và tỷ lệ PFS sau 6 tháng là 69,4% (95% CI 53,7% - 85,1%). Hơn nữa, ORR tăng theo cường độ liều, với tỷ lệ là 25,0% cho liều 80 mg/ngày, 39,5% cho liều 160 mg/ngày và 42,9% cho liều 240 mg/ngày (p = 0,816). Điều quan trọng là những bệnh nhân có di căn não (CNS) có ORR tương tự như những bệnh nhân không có di căn CNS (33,3% so với 40,6%, p = 0,773). Hiệu quả của Furmonertinib không phụ thuộc vào vị trí đột biến EGFR ex20ins. Do đó, vào tháng 10 năm 2023, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp quy chế liệu pháp đột phá cho Furmonertinib để điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển mới được chẩn đoán có đột biến chèn exon 20 (EGFR ex20ins). Ở những bệnh nhân Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có chèn exon 20 (EGFR ex20ins) tiến triển sau hóa trị, Furmonertinib cho thấy ORR là 37,7%. Điều này tương tự như ORR của Amivantamab (40%) và CLN-081 (41%), cao hơn so với Mobocertinib (28%) và Poziotinib (15%), nhưng thấp hơn so với Sunvozertinib (59,8%). Amivantamab có độc tính liên quan đến EGFR và MET, với 66% phản ứng liên quan đến truyền dịch. Tỷ lệ giảm liều đối với Mobocertinib và Poziotinib lần lượt là 72% và 25% do các tác dụng phụ. 20,2% bệnh nhân được điều trị bằng Sunvozertinib cần giảm liều và 7,9% cần ngừng thuốc.

4. Furmonertinib cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển đột biến EGFR không phổ biến, ngoài các đột biến đã đề cập ở trên, còn có các đột biến EGFR không phổ biến, bao gồm đột biến exon 18 G719X, exon 20 S768I và exon 21 L861Q, chiếm 10% - 20% tổng số đột biến gen EGFR ở ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Một phân tích hậu kiểm đã được tiến hành, trong đó ghi danh 3 thử nghiệm Afatinib cho 38 bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có 3 đột biến EGFR không phổ biến. ORR là 71% (95% CI: 54% - 84%) và PFS là 10,7 tháng (95% CI: 5,6 - 14,7 tháng). Một nghiên cứu giai đoạn II, một nhánh đã ghi danh 17 bệnh nhân có đột biến EGFR không phổ biến được điều trị bằng Osimertinib. ORR là 47% [95% CI: 23% - 72%], PFS là 10,5 tháng (95% CI 5,0 - 15,2 tháng) và OS là 13,8 tháng (95% CI 7,3 - 29,2 tháng), cho thấy hiệu quả hạn chế của Osimertinib đối với loại ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).

Dữ liệu tiền lâm sàng chứng minh Furmonertinib nhắm mục tiêu G719S (IC50 tế bào Ba/F3 = 12,4 nM), S7681 (IC50 tế bào Ba/F3 = 21,6 nM) và L861Q (IC50 tế bào Ba/F3 = 3,8 nM).

Zhao Y và cộng sự đã báo cáo một bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển ở nữ có đột biến EGFR L861Q ban đầu và khuếch đại MET thứ phát, bệnh tiến triển sau khi dùng Osimertinib cộng với hóa trị liệu và điều trị bằng Afatinib. Bệnh nhân đã được điều trị kết hợp Furmonertinib với Crizotinib. Đáng mừng là bệnh nhân đã đạt được thuyên giảm một phần với PFS là 6 tháng, cho thấy ứng cử viên tiềm năng vượt qua tình trạng kháng Osimertinib và Afatinib.

Kết quả cho thấy rằng Furmonertinib có thể được coi là một tác nhân mạnh chống lại các đột biến EGFR không phổ biến. Một nghiên cứu lâm sàng (NCT05548348) đang trong giai đoạn tuyển dụng trong đó Furmonertinib (160 mg/ngày) được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có đột biến EGFR không phổ biến. Nghiên cứu vẫn đang được tiến hành và kết quả rất đáng được mong đợi.

5. Furmonertinib cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển có di căn hệ thần kinh trung ương (CNS).

Di căn não (CNS) là vị trí di căn phổ biến ở những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR và có tiên lượng xấu. Đối với tất cả bệnh nhân có di căn não (CNS), Osimertinib cho thấy PFS tốt hơn so với Gefitinib/Erlotinib (15,2 so với 9,6 tháng, p < 0,001; HR = 0,47, 0,30 - 0,74) trong nghiên cứu FLAURA. Tương tự như vậy, PFS đối với nhóm Aumolertinib và Gefitinib lần lượt là 15,3 tháng và 8,2 tháng (HR = 0,38, 0,24 - 0,60). Nghiên cứu FURLONG cho thấy Furmonertinib kéo dài PFS lên 20,8 tháng so với Gefitinib (9,8 tháng) đối với bệnh nhân có di căn não (CNS) (HR = 0,40, 0,23 - 0,71). So sánh, Furmonertinib cho thấy hiệu quả vượt trội về PFS so với Osimertinib và Aumolertinib. Hơn nữa một phân tích hậu kiểm đã được tiến hành trên 52 bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR và di căn não (CNS) được điều trị bằng Furmonertinib trong khoảng từ 40 mg/ngày đến 240 mg/ngày. CNS-ORR là 65% đối với nhóm 80 mg/ngày và 85% đối với nhóm 160 mg/ngày. CNS-PFS trung vị cho liều 40 mg/ngày, 80 mg/ngày, 160 mg/ngày và 240 mg/ngày lần lượt là 2,8 tháng, 11,6 tháng, 19,3 tháng và không đạt được (NR), cho thấy tác dụng phụ thuộc vào liều của Furmonertinib. Những phát hiện này ủng hộ Furmonertinib là lựa chọn điều trị ưu tiên cho NSCLC đột biến EGFR đồng thời có di căn não (CNS).

6. Furmonertinib cho NSCLC tiến triển sau khi kháng Osimertinib/ Aumolertinib.

Osimertinib thường biểu hiện phản ứng tích cực ban đầu ở NSCLC tiến triển với đột biến EGFR cổ điển. Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc mắc phải với Osimertinib là không thể tránh khỏi.

Gần đây, các nhà nghiên cứu đã điều tra chiến lược điều trị thay thế trong số EGFR-TKI thế hệ thứ ba. Trong nghiên cứu trên diện rộng, 39 bệnh nhân mắc NSCLC đột biến EGFR đã được thử lại bằng Furmonertinib (160 mg/ngày) sau khi kháng Osimertinib hoặc Aumolertinib. DCR là 79,5% và PFS là 4,7 tháng với PFS tối đa là gần 13,8 tháng, vượt trội so với các chiến lược đã báo cáo trước đây. Đáng khích lệ là những bệnh nhân trong quá trình tiến triển nội sọ (nhóm IP, N = 22) có PFS và OS cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân trong quá trình tiến triển ngoại sọ (nhóm EP, N = 17) (5,5 so với 3,2 tháng, p = 0,0018; 9,8 so với 6,7 tháng, p = 0,021). Do đó, Furmonertinib cho thấy hiệu quả thuận lợi ở những bệnh nhân bị IP, cho thấy Furmonertinib có khả năng xuyên qua hàng rào máu não tốt hơn so với Osimertinib hoặc Aumolertinib

Cơ chế cơ bản có thể liên quan đến các đặc điểm dược lý và sinh lý độc đáo của Furmonertinib. Là một EGFR-TKI thế hệ thứ 3 mới, Furmonertinib giới thiệu cấu trúc trifluoroethoxypyridine cải tiến. Đầu tiên, các nghiên cứu in vivo đã chỉ ra rằng Furmonertinib ức chế không hồi phục các đột biến nhạy cảm và kháng EGFR, chẳng hạn như G719X, 19 del, 21 L858R, L861Q và T790M. Về mặt dược lý, chất chuyển hóa hoạt động AST5902 có hoạt tính chống ung thư tương tự như nguyên mẫu Furmonertinib cho thấy "hoạt động chống khối u kép". Thứ hai, việc đưa vào cấu trúc trifluoroethoxypyridine đã cải thiện đáng kể độ hòa tan trong lipid của nguyên mẫu Furmonertinib và các chất chuyển hóa của nó. Một nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy sự hấp thu nội sọ của Furmonertinib và AST5902 cao gấp 4 lần so với Osimertinib, cho thấy "sự thâm nhập não kép". Thứ ba, không giống như Osimertinib, Furmonertinib và AST5902 không phải là chất nền của chất vận chuyển thuốc ra (tức là P-gp) và do đó dễ dàng vượt qua hàng rào máu não, hỗ trợ tính chọn lọc cao đối với di căn nội sọ. Cuối cùng, so với các đột biến EGFR, Furmonertinib và AST5902 có khả năng ức chế thấp hơn đối với EGFR kiểu hoang dã và các thụ thể liên quan khác, điều này giải thích một phần về hồ sơ an toàn tốt của Furmonertinib liều cao đối với người. Những phát hiện này cho thấy Furmonertinib (160 mg/ngày) có thể là một chiến lược cứu cánh mới cho những bệnh nhân sau khi điều trị bằng Osimertinib hoặc Aumolertinib thất bại. 

7. Hồ sơ an toàn của Furmonertinib

Bên cạnh hiệu quả lâm sàng, hồ sơ an toàn là một vấn đề quan trọng khác cần xem xét trong các điều kiện lâm sàng. Tỷ lệ tiêu chảy của Furmonertinib cao hơn một chút so với Osimertinib và Aumolertinib (27% so với 24% so với 16,4%). Tỷ lệ kéo dài khoảng QT gần như tương tự nhau giữa ba loại thuốc. Quan trọng hơn, tần suất thấp nhất của các tác dụng phụ liên quan đến điều trị khác (TRAE) được quan sát thấy trong nhóm Furmonertinib, bao gồm phát ban da, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, bệnh phổi kẽ (ILD) và tăng creatine phosphokinase (CPK). Furmonertinib thể hiện hồ sơ an toàn tốt hơn khi so sánh với Osimertinib và Aumolertinib. Nghiên cứu FAVOUR (NCT04858958) nhằm mục đích khám phá hiệu quả và tính an toàn trong thế giới thực của Furmonertinib ở những bệnh nhân NSCLC tiến triển có EGFR ex20in. Trong nghiên cứu, các TRAE phổ biến nhất là tiêu chảy (26,4%) và phát ban (26,4%). Ngay cả trong nhóm dùng 240 mg/ngày Furmonertinib, không tìm thấy TRAE nào ở mức độ ≥ 3. Hơn nữa, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được quan sát thấy trong tỷ lệ TRAE trong phạm vi liều lượng 80 - 240 mg Furmonertinib (p = 0,271). Do đó, Furmonertinib có hồ sơ an toàn tốt mà không có độc tính phụ thuộc vào liều dùng. 

8. Sự phát triển trong tương lai của Furmonertinib

Một số thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang nghiên cứu phương pháp điều trị bổ trợ Furmonertinib cho NSCLC đột biến EGFR có thể cắt bỏ được. 

Hơn nữa, phương pháp điều trị đầu tay bằng Furmonertinib đang được triển khai ở những bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển có đột biến EGFR không phổ biến (NCT05548348). 

9. Kết luận về Furmonertinib

Furmonertinib, là một EGFR-TKI thế hệ thứ 3 mới, cho thấy hiệu quả lâm sàng tuyệt vời, hồ sơ an toàn tốt và cửa sổ điều trị rộng (80mg - 240 mg) ở NSCLC tiến triển có đột biến gen EGFR cổ điển và di căn não (CNS). Hơn nữa, Furmonertinib cho thấy hiệu quả vượt trội ở những bệnh nhân có đột biến chèn exon 20. Đặc biệt, Furmonertinib có hiệu quả tốt hơn ở những bệnh nhân NSCLC sau khi kháng Osimertinib hoặc Aumolertinib./.

Nguồn tài liệu tham khảo:

https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1357913/full