Thuốc ZYKADIA (Ceritinib) 150mg

1. Chỉ định:

Zykadia (Ceritinib) được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển dương tính với ALK.

2. Hướng dẫn sử dụng

Điều trị bằng Zykadia (Ceritinib) nên được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các sản phẩm thuốc chống ung thư.

Xét nghiệm ALK: Một xét nghiệm ALK chính xác và được xác nhận là cần thiết để lựa chọn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK .

Tình trạng ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK nên được thiết lập trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc Zykadia(Ceritinib). 

 Đánh giá đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK nên được thực hiện bởi các phòng thí nghiệm hiện đại được chứng minh với công nghệ cụ thể đang được sử dụng.

Liều lượng: Liều khuyến cáo của Zykadia(Ceritinib) là 450 mg (3 viên 150mg) uống một lần mỗi ngày vào cùng một thời điểm mỗi ngày, sau ăn.

Nếu bỏ lỡ một liều, bệnh nhân nên bù lại liều đó, trừ khi liều tiếp theo đến hạn trong vòng 12 giờ.

Nếu trong quá trình điều trị bị nôn, bệnh nhân không được dùng thêm một liều nữa mà nên tiếp tục với liều kế tiếp theo lịch trình.

Zykadia nên được ngưng ở những bệnh nhân không thể dung nạp 150 mg mỗi ngày.

3. Điều chỉnh liều:

Có thể phải ngắt liều tạm thời và / hoặc giảm liều Zykadia dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân. Nếu cần giảm liều do phản ứng có hại của thuốc (ADR) không được liệt kê trong Bảng 5, thì điều này cần đạt được bằng cách giảm 150 mg mỗi ngày. Cần xem xét việc xác định sớm và quản lý các ADR bằng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng Zykadia 450 mg cùng với thức ăn, 10% bệnh nhân có tác dụng phụ cần giảm ít nhất một liều và 42% bệnh nhân có tác dụng ngoại ý phải ngừng ít nhất một liều. Thời gian trung bình để giảm liều đầu tiên do bất kỳ lý do nào là 8 tuần.

Bảng 5 Các khuyến nghị về quản lý và điều chỉnh liều Zykadia đối với ADRs

4. Biện pháp phòng ngừa đặc biệt:

Nhiễm độc gan; bệnh phổi kẽ (ILD) / viêm phổi; Kéo dài khoảng QT; các trường hợp nhịp tim chậm không có triệu chứng; Phản ứng bất lợi GI; tăng đường huyết; tăng lipase & / hoặc amylase. Theo dõi chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị, cứ 2 tuần một lần trong 3 tháng đầu của đợt điều trị & hàng tháng sau đó. Theo dõi các triệu chứng phổi cho thấy ILD / viêm phổi. Suy thận nặng. Suy gan từ trung bình đến nặng. Ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Phụ nữ tiềm năng sinh đẻ. Mang thai & cho con bú. Trẻ nhỏ hơn 18 tuổi.

Độc tính với gan: Các trường hợp nhiễm độc gan xảy ra ở 1,1% bệnh nhân dùng ceritinib trong các nghiên cứu lâm sàng. Tăng ALT độ 3 hoặc 4 đã được quan sát thấy ở 25% bệnh nhân. Phần lớn các trường hợp có thể kiểm soát được khi ngắt liều và / hoặc giảm liều. Một số trường hợp cần phải ngừng điều trị. Bệnh nhân cần được theo dõi bằng các xét nghiệm cận lâm sàng về gan (bao gồm ALT, AST và bilirubin toàn phần) trước khi bắt đầu điều trị, 2 tuần một lần trong ba tháng đầu điều trị và hàng tháng sau đó. Ở những bệnh nhân tăng transaminase, nên theo dõi thường xuyên hơn transaminase gan và bilirubin toàn phần theo chỉ định lâm sàng. Ceritinib không được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng.

Phản ứng có hại trên đường tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn xảy ra ở 74,2% trong số 89 bệnh nhân được điều trị bằng Zykadia ở liều khuyến cáo 450 mg dùng chung với thức ăn trong một nghiên cứu tối ưu hóa liều và chủ yếu là các biến cố cấp 1 (49,4%). Một bệnh nhân (1,1%) bị tiêu chảy cấp độ 3. Bảy bệnh nhân (7,9%) yêu cầu ngừng thuốc do tiêu chảy hoặc buồn nôn. Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại của thuốc trên đường tiêu hóa cao hơn đối với bệnh nhân được điều trị bằng Zykadia 750 mg nhịn ăn (tiêu chảy 76%, buồn nôn 50%, nôn 56%; 12% báo cáo biến cố mức độ 3/4) so ​​với 450 mg khi dùng thức ăn (tiêu chảy 56%, buồn nôn 45%, nôn 35%; 1,1% báo cáo biến cố mức độ ¾).

Không có bệnh nhân nào yêu cầu giảm liều hoặc ngừng Zykadia do tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn.

Bệnh nhân cần được theo dõi và quản lý bằng các tiêu chuẩn chăm sóc, bao gồm thuốc chống tiêu chảy, thuốc chống nôn hoặc bù dịch, như được chỉ định trên lâm sàng. Việc ngắt liều và giảm liều nên được thực hiện khi cần thiết.

Tăng đường huyết: Các trường hợp tăng đường huyết (tất cả các hạng) đã được báo cáo ở ít hơn 10% bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib trong các nghiên cứu lâm sàng; Tăng đường huyết độ 3-4 được báo cáo ở 5,4% bệnh nhân. Nguy cơ tăng đường huyết cao hơn ở bệnh nhân đái tháo đường và / hoặc sử dụng steroid đồng thời. Bệnh nhân nên được theo dõi về đường huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị Zykadia và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng. Các sản phẩm thuốc chống tăng đường huyết nên được bắt đầu hoặc tối ưu hóa theo chỉ định.

5. Tương tác thuốc

Tăng huyết tương với các chất ức chế CYP3A mạnh (ví dụ: ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole & nefazodone) hoặc chất ức chế P-gp. Giảm tỷ lệ huyết tương với chất cảm ứng CYP3A mạnh (ví dụ, carbamazepine, phenobarb, phenytoin, rifabutin, rifampicin & St. John's wort) hoặc chất cảm ứng P-gp. Độ hòa tan bị thay đổi & giảm khả dụng sinh học với các chất khử axit (ví dụ, chất ức chế bơm proton, H ₂- thuốc đối kháng thụ thể, thuốc kháng acid). Sự chuyển hóa bị ức chế của midazolam (chất nền CYP3A4) & diclofenac (chất nền CYP2C9). Tránh dùng đồng thời các chất nền CYP3A được biết là có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ: astemizole, cisapride, ciclosporin, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil & sirolimus) & chất nền CYP2C9 được biết là có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ, phenytoin & warfarin). Tăng lượng chất nền CYP2A6 & CYP2E1 trong huyết tương; Chất nền BCRP (ví dụ, rosuvastatin, topotecan, sulfasalazine); Chất nền p-gp (ví dụ: digoxin, dabigatran, colchicine, pravastatin). Giảm hiệu quả của OCs. Tăng nguy cơ kéo dài QT với thuốc chống loạn nhịp, ví dụ, thuốc chống loạn nhịp nhóm I hoặc III, hoặc các sản phẩm thuốc khác có thể dẫn đến kéo dài QT, ví dụ, astemizole, domperidone, droperidol, choloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone, cisapride, moxifloxacin. Tăng sinh khả dụng đối với thức ăn; bưởi & nước ép bưởi. Tránh dùng đồng thời với các thuốc được biết là gây ra nhịp tim chậm, ví dụ như thuốc chẹn β, thuốc chẹn kênh Ca không phải dihydropyridine, clonidine & digoxin.

6. Cơ chế tác dụng:

Ceritinib là một chất ức chế ALK chọn lọc cao và mạnh qua đường uống. Ceritinib ức chế quá trình tự phosphoryl hóa ALK, quá trình phosphoryl hóa qua trung gian ALK của các protein tín hiệu hạ nguồn và sự tăng sinh của các tế bào ung thư phụ thuộc ALK cả in vitro và in vivo .

Sự chuyển vị ALK xác định sự biểu hiện của protein dung hợp kết quả và tín hiệu ALK không bình thường trong NSCLC. Trong phần lớn các trường hợp NSCLC, EML4 là đối tác chuyển vị cho ALK; điều này tạo ra một protein dung hợp EML4-ALK có chứa miền protein kinase của ALK được hợp nhất với phần đầu N của EML4. Ceritinib đã được chứng minh là có hiệu quả chống lại hoạt động của ALK-EML4 trong dòng tế bào NSCLC (H2228), dẫn đến ức chế sự tăng sinh tế bào trong ống nghiệm và sự thoái triển của các khối u trong xenografts có nguồn gốc H2228 ở chuột và chuột cống.

Hiệu quả lâm sàng và an toàn: NSCLC tiến triển có ALK dương tính chưa được điều trị trước đây - giai đoạn 3 ngẫu nhiên Nghiên cứu A2301 (ASCEND-4): Hiệu quả và độ an toàn của Zykadia trong điều trị bệnh nhân NSCLC dương tính với ALK tiến triển chưa được điều trị toàn thân trước đó (bao gồm thuốc ức chế ALK) ngoại trừ liệu pháp tân bổ trợ hoặc liệu pháp bổ trợ, đã được chứng minh trong một Nghiên cứu A2301 đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở toàn cầu.

Bệnh nhân dùng ceritinib cho thấy những cải thiện đáng kể so với hóa trị liệu nói chung về Chất lượng cuộc sống và các biện pháp Tình trạng sức khỏe toàn cầu (LCSS [p <0,001], QLQ-C30 [p <0,001] và chỉ số EQ-5D-5L [p <0,001]).

NSCLC nâng cao có ALK dương tính đã được điều trị trước đây - giai đoạn 3 ngẫu nhiên Nghiên cứu A2303 (ASCEND-5): Hiệu quả và độ an toàn của Zykadia trong điều trị bệnh nhân NSCLC tiến triển có ALK dương tính đã được điều trị trước đó với crizotinib, đã được chứng minh trong một đa trung tâm toàn cầu, ngẫu nhiên, nhãn mở giai đoạn 3 Nghiên cứu A2303.

Tổng cộng 231 bệnh nhân với NSCLC dương tính với ALK tiên tiến đã được điều trị trước bằng crizotinib và hóa trị (một hoặc hai phác đồ bao gồm cả thuốc doublet dựa trên bạch kim) đã được đưa vào phân tích. 115 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên đến Zykadia và 116 được chọn ngẫu nhiên để hóa trị (pemetrexed hoặc docetaxel). 73 bệnh nhân được dùng docetaxel và 40 được dùng pemetrexed. Trong nhóm ceritinib, 115 bệnh nhân được điều trị với 750 mg mỗi ngày nhịn ăn. Đa số bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến (97%) và chưa bao giờ hút thuốc hoặc đã từng hút thuốc (96,1%). Tình trạng thực hiện ECOG lần lượt là 0/1/2 ở 46,3% / 47,6% / 6,1% bệnh nhân và 58,0% có di căn não tại thời điểm ban đầu. Tất cả bệnh nhân đã được điều trị bằng crizotinib trước đó. Tất cả ngoại trừ một bệnh nhân đã được hóa trị trước (bao gồm cả thuốc kép bạch kim) cho bệnh tiến triển; 11,3% bệnh nhân trong nhóm ceritinib và 12,1% bệnh nhân trong nhóm hóa trị được điều trị bằng hai phác đồ hóa trị trước cho bệnh tiến triển.

Bệnh nhân được phép tiếp tục điều trị nghiên cứu được chỉ định ngoài tiến trình ban đầu trong trường hợp tiếp tục có lợi ích lâm sàng theo ý kiến ​​của điều tra viên. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhánh hóa trị có thể tiếp tục chuyển chéo để nhận Zykadia khi tiến triển của bệnh do RECIST xác định được xác nhận bởi BIRC.

Thời gian theo dõi trung bình là 16,5 tháng (từ ngày ngẫu nhiên đến ngày chốt dữ liệu).

Nghiên cứu đạt được mục tiêu chính là chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê trong PFS của BIRC với ước tính giảm 51% nguy cơ ở nhóm ceritinib so với nhóm hóa trị. Lợi ích PFS của Zykadia là nhất quán giữa các phân nhóm khác nhau bao gồm tuổi tác, giới tính, chủng tộc, tầng lớp hút thuốc, tình trạng hoạt động ECOG và sự hiện diện của di căn não hoặc phản ứng trước với crizotinib. Lợi ích của PFS được hỗ trợ thêm bởi đánh giá của điều tra viên địa phương và phân tích tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và tỷ lệ kiểm soát dịch bệnh (DCR).

Dữ liệu OS chưa hoàn thiện với 48 (41,7%) sự kiện ở nhánh ceritinib và 50 (43,1%) biến cố ở nhánh hóa trị, tương ứng với khoảng 50% sự kiện cần thiết cho phân tích OS cuối cùng. Ngoài ra, 81 bệnh nhân (69,8%) trong nhóm hóa trị nhận được Zykadia tiếp theo như liệu pháp chống ung thư đầu tiên sau khi ngừng điều trị nghiên cứu.

Nghiên cứu tối ưu hóa liều A2112 (ASCEND-8): Hiệu quả của Zykadia 450 mg với thức ăn đã được đánh giá trong một nghiên cứu tối ưu hóa liều đa trung tâm, nhãn mở A2112 (ASCEND-8). Tổng số 81 bệnh nhân chưa được điều trị trước đây có ALK dương tính với NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn được ngẫu nhiên nhận Zykadia 450 mg mỗi ngày một lần cùng với thức ăn (N = 41) hoặc Zykadia 750 mg một lần mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn (N = 40). Điểm cuối về hiệu quả thứ cấp chính là ORR theo RECIST 1.1 được BIRC đánh giá.
Các đặc điểm dân số ở hai nhóm là: tuổi trung bình 53 tuổi, dưới 65 tuổi (79%), nữ (57%), da trắng (54%), Châu Á (33%), chưa bao giờ hoặc trước đây hút thuốc (95%), WHO PS 0 hoặc 1 (93%), mô học ung thư biểu mô tuyến (94%), và di căn đến não (33%).

Trong Nghiên cứu X2101 và A2201, di căn não lần lượt được thấy ở 60,1% và 71,4% bệnh nhân. ORR, DOR và PFS (theo đánh giá của BIRC) đối với bệnh nhân di căn não tại thời điểm ban đầu phù hợp với các kết quả được báo cáo cho dân số tổng thể của các nghiên cứu này.

Chú ý: Đây là bản tóm tắt và không có đầy đủ tất cả thông tin về Zykadia.  Thông tin trên không đảm bảo rằng sản phẩm này an toàn, hiệu quả hoặc phù hợp với bạn; không thay thế cho lời khuyên của chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn. Luôn hỏi chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn để biết thêm thông tin đầy đủ về Zykadia./.