Thuốc ERLOCIP 150mg (Erlotinib)

ERLOCIP (Erlotinib) là thuốc ức chế protein kinase EGFR (còn được gọi là HER1) là một thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì/thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người loại 1. ERLOCIP (Erlotinib) ức chế mạnh quá trình phosphoryl hóa nội bào của EGFR. EGFR được biểu hiện trên bề mặt tế bào của tế bào bình thường và tế bào ung thư. Đột biến EGFR kích hoạt cấu thành các con đường tín hiệu chống chết và tăng sinh của tế bào ung thư. Hiệu quả của ERLOCIP (Erlotinib) trong việc ngăn chặn tín hiệu qua trung gian EGFR trong các khối u đột biến EGFR dương tính là do sự liên kết chặt chẽ của ERLOCIP (Erlotinib) với vị trí liên kết ATP trong vùng kinase đột biến của EGFR. Do sự ngăn chặn của tín hiệu xuôi dòng, sự tăng sinh của tế bào bị dừng lại và tế bào chết được gây ra thông qua con đường apoptotic nội tại.

Đánh giá tình trạng đột biến EGFR của bệnh nhân

Khi đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR của một bệnh nhân, điều quan trọng là phải lựa chọn một phương pháp đã được kiểm chứng tốt để tránh trường hợp xác định âm tính giả hoặc dương tính giả.

Chỉ định điều trị

• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

ERLOCIP (Erlotinib) được chỉ định để điều trị đầu tay cho bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn với các đột biến EGFR xóa exon 19 hoặc thay thế exon 21 (L858R).

ERLOCIP (Erlotinib) cũng được chỉ định là đơn trị liệu để điều trị duy trì ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn với bệnh ổn định sau 4 chu kỳ hóa trị liệu đầu tay dựa trên bạch kim tiêu chuẩn.

ERLOCIP (Erlotinib) cũng được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó.

Không có lợi ích sống còn hoặc các tác dụng lâm sàng khác của điều trị đã được chứng minh ở những bệnh nhân có khối u âm tính với EGFR-IHC.

Kết quả từ hai thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng với giả dược, được thực hiện ở bệnh nhân đầu tay với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn cho thấy không có lợi ích lâm sàng khi sử dụng đồng thời ERLOCIP (Erlotinib) với hóa trị liệu dựa trên bạch kim (Carboplatin và Paclitaxel hoặc Gemcitabine và Cisplatin) và việc sử dụng nó không được khuyến khích trong cài đặt đó.

• Ung thư tuyến tụy

ERLOCIP (Erlotinib) kết hợp với Gemcitabine được chỉ định điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ, không thể cắt bỏ hoặc di căn.

Liều lượng và cách dùng

Việc điều trị bằng ERLOCIP (Erlotinib) nên được giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.

Xét nghiệm đột biến gen EGFR nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng ERLOCIP (Erlotinib) ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chưa từng hóa trị.

- Liều khuyến của ERLOCIP (Erlotinib) cho bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là một viên 150 mg một ngày uống trước ăn ít nhất 1 giờ hoặc 2 giờ sau khi ăn. Điều trị nên tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được. 

- Liều khuyến của ERLOCIP (Erlotinib) cho bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy là một viên 100 mg một ngày uống trước ăn ít nhất 1 giờ hoặc 2 giờ sau khi ăn, kết hợp với Gemcitabine. Điều trị nên tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.

Ở những bệnh nhân không phát ban trong vòng 4–8 tuần đầu điều trị, nên đánh giá lại việc điều trị thêm với ERLOCIP (Erlotinib).

Khi cần điều chỉnh liều, nên giảm liều theo từng bước 50mg. Sử dụng đồng thời chất nền và chất điều biến CYP3A4 có thể cần điều chỉnh liều.

Điều chỉnh liều

Ở những bệnh nhân khởi phát cấp tính với các triệu chứng phổi mới hoặc tiến triển, chẳng hạn như khó thở, ho hoặc sốt, việc điều trị bằng ERLOCIP  (Erlotinib) nên phải gián đoạn, chờ đánh giá chẩn đoán.

Nếu bệnh phổi kẽ (ILD) được chẩn đoán, nên ngừng sử dụng ERLOCIP  (Erlotinib) và tiến hành điều trị thích hợp nếu cần.

Ngừng ERLOCIP (Erlotinib) nếu suy gan hoặc thủng đường tiêu hóa (GI).

Tạm dừng hoặc ngừng sử dụng ERLOCIP (Erlotinib) ở những bệnh nhân bị mất nước có nguy cơ suy thận, ở những bệnh nhân có tình trạng da nổi bóng nước, phồng rộp hoặc tróc da nghiêm trọng hoặc ở những bệnh nhân bị rối loạn mắt cấp tính/xấu đi.

Tiêu chảy thường có thể được kiểm soát bằng loperamide. Những bệnh nhân bị tiêu chảy nặng không đáp ứng với loperamide hoặc bị mất nước có thể cần giảm liều hoặc tạm dừng điều trị. Những bệnh nhân có phản ứng da nghiêm trọng cũng có thể phải giảm liều hoặc tạm thời dừng điều trị.

Ở những bệnh nhân đang dùng ERLOCIP (Erlotinib) với chất ức chế CYP3A4 mạnh như, nhưng không giới hạn ở, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin, bưởi hoặc nước ép bưởi, nên giảm liều nếu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra. Tương tự, ở những bệnh nhân đang dùng ERLOCIP (Erlotinib) với chất ức chế cả CYP3A4 và CYP1A2 như ciprofloxacin, nên cân nhắc giảm liều ERLOCIP (Erlotinib) nếu xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng.

Điều trị trước bằng chất cảm ứng CYP3A4, rifampicin, làm giảm AUC của ERLOCIP (Erlotinib) khoảng 2/3 đến 4/5. Nên sử dụng các phương pháp điều trị thay thế thiếu hoạt tính gây ra CYP3A4. Nếu không có phương pháp điều trị thay thế, việc tăng liều ERLOCIP (Erlotinib) nên được coi là dung nạp trong khoảng thời gian 2 tuần trong khi theo dõi sự an toàn của bệnh nhân. Liều tối đa của ERLOCIP (Erlotinib) được nghiên cứu kết hợp với rifampicin là 450 mg. Nếu ERLOCIP (Erlotinib) được điều chỉnh tăng liều, cần phải giảm liều ngay lập tức về liều khởi đầu khi có chỉ định ngừng rifampicin hoặc các chất cảm ứng khác. Các chất cảm ứng CYP3A4 khác bao gồm, nhưng không giới hạn ở rifabutin, rifapentine, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital và St. John's wort. Những điều này cũng nên tránh nếu có thể.

Hút thuốc lá đã được chứng minh là làm giảm 50-60% tác dụng ERLOCIP (Erlotinib). Nên khuyên bệnh nhân ngừng hút thuốc lá. Nếu bệnh nhân tiếp tục hút thuốc, có thể cân nhắc tăng liều lượng của ERLOCIP (Erlotinib) nhưng không vượt quá 300 mg, đồng thời theo dõi sự an toàn của bệnh nhân. Tuy nhiên, chưa xác định được hiệu quả và độ an toàn lâu dài (> 14 ngày) của liều cao hơn liều khởi đầu khuyến cáo ở những bệnh nhân tiếp tục hút thuốc lá. Nếu liều  ERLOCIP  được điều chỉnh tăng lên, nên giảm liều ngay lập tức về liều khởi đầu được chỉ định sau khi ngừng hút thuốc lá.

Tính an toàn và hiệu quả của ERLOCIP (Erlotinib) chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận (nồng độ creatinin huyết thanh> 1,5 lần ULN). Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Không khuyến cáo sử dụng ERLOCIP (Erlotinib) ở bệnh nhân suy thận nặng.

ERLOCIP (Erlotinib) được thải trừ qua chuyển hóa ở gan và bài tiết qua mật. Mặc dù mức độ phơi nhiễm với ERLOCIP (Erlotinib) là tương tự ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan vừa phải (Child-Pugh B), những bệnh nhân bị suy gan (bilirubin toàn phần> ULN hoặc Child-Pugh A, B và C) nên được theo dõi chặt chẽ trong khi điều trị với ERLOCIP (Erlotinib). Điều trị bằng ERLOCIP (Erlotinib) nên được sử dụng thận trọng hơn ở những bệnh nhân có bilirubin toàn phần> 3 × ULN.   ERLOCIP (Erlotinib) nên gián đoạn hoặc ngừng dùng thuốc nếu những thay đổi trong chức năng gan nghiêm trọng như tăng gấp đôi bilirubin toàn phần và/hoặc gấp ba lần transaminase khi thiết lập các giá trị trước khi điều trị nằm ngoài giới hạn bình thường. Trong bối cảnh các xét nghiệm chức năng gan xấu đi, trước khi chúng trở nên nghiêm trọng, nên cân nhắc việc ngắt liều và/hoặc giảm liều với việc theo dõi xét nghiệm chức năng gan thường xuyên. Nên ngắt hoặc ngừng dùng thuốc ERLOCIP (Erlotinib) nếu bilirubin toàn phần> 3 × ULN và/hoặc transaminase> 5 × ULN.

Tác dụng phụ

- Tiêu chảy: Tiêu chảy đã xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân dùng ERLOCIP (Erlotinib) và tiêu chảy vừa hoặc nặng nên được điều trị bằng loperamide. Trong một số trường hợp, có thể cần giảm liều. Trong các nghiên cứu lâm sàng, liều lượng được giảm theo các bước 50 mg. Trong trường hợp tiêu chảy nặng hoặc dai dẳng, buồn nôn, chán ăn hoặc nôn mửa liên quan đến mất nước, nên ngừng điều trị bằng ERLOCIP (Erlotinib) và thực hiện các biện pháp thích hợp để điều trị tình trạng mất nước.

Trong các trường hợp tiêu chảy nặng hơn hoặc dai dẳng hơn hoặc các trường hợp dẫn đến mất nước, đặc biệt là ở các nhóm bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ trầm trọng hơn (đặc biệt là hóa trị đồng thời và các loại thuốc khác, các triệu chứng hoặc bệnh hoặc các tình trạng dễ mắc khác bao gồm cả tuổi cao), liệu pháp ERLOCIP (Erlotinib) nên tạm dừng và thực hiện các biện pháp thích hợp để bù nước mạnh cho bệnh nhân qua đường tĩnh mạch.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi (BR.21; erlotinib dùng như liệu pháp bậc hai), phát ban (75%) và tiêu chảy (54%) là những phản ứng có hại của thuốc được báo cáo phổ biến nhất. Hầu hết là độ 1/2 ở mức độ nghiêm trọng và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Phát ban và tiêu chảy độ 3/4 lần lượt xảy ra ở 9% và 6% ở bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib và từng dẫn đến việc ngừng nghiên cứu ở 1% bệnh nhân. Cần giảm liều đối với phát ban và tiêu chảy lần lượt ở 6% và 1% bệnh nhân. Trong nghiên cứu BR.21, thời gian trung bình cho đến khi bắt đầu phát ban là 8 ngày và thời gian trung bình cho đến khi bắt đầu tiêu chảy là 12 ngày.

Nhìn chung, phát ban có biểu hiện là ban đỏ nhẹ hoặc vừa và sẩn có thể xuất hiện hoặc nặng hơn ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Đối với những bệnh nhân tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, có thể khuyến khích mặc quần áo bảo hộ và/hoặc sử dụng màn hình chống nắng (ví dụ: có chứa khoáng chất).

Các thuật ngữ sau đây được sử dụng để xếp hạng các tác dụng không mong muốn theo tần suất: 

- Phát ban bao gồm mụn trứng cá viêm da: Các phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib trong nghiên cứu BO18192 là phát ban và tiêu chảy (bất kỳ Cấp độ nào; lần lượt là 49% và 20%), hầu hết là Cấp độ 1/2 ở mức độ nghiêm trọng và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Phát ban cấp độ 3 và tiêu chảy lần lượt xảy ra ở 6% và 2% bệnh nhân. Không thấy phát ban hoặc tiêu chảy cấp 4. Phát ban và tiêu chảy dẫn đến việc ngừng dùng erlotinib tương ứng ở 1% và <1% bệnh nhân. Cần điều chỉnh liều (ngắt hoặc giảm) đối với phát ban và tiêu chảy ở 8,3% và 3% bệnh nhân tương ứng.

Các phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib trong nghiên cứu ML 20650 là phát ban và tiêu chảy (bất kỳ Cấp độ nào; tương ứng là 80% và 57%), hầu hết là Cấp độ 1/2 ở mức độ nghiêm trọng và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Phát ban cấp độ 3 và tiêu chảy lần lượt xảy ra ở 9% và 4% bệnh nhân. Không thấy phát ban hoặc tiêu chảy cấp 4. Cả phát ban và tiêu chảy đều khiến 1% bệnh nhân phải ngừng dùng erlotinib. Cần điều chỉnh liều (ngắt hoặc giảm) đối với phát ban và tiêu chảy ở 11% và 7% bệnh nhân, tương ứng.

- Rối loạn da và mô dưới da: Những thay đổi về tóc và móng, hầu hết là không nghiêm trọng, chẳng hạn như rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày, thần kinh mi, móng tay giòn và dễ gãy. Các tình trạng da nổi sần, phồng rộp và tróc da đã được báo cáo, bao gồm cả các trường hợp gợi ý đến hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Sử dụng quá liều

Liều uống duy nhất lên đến 1.000 mg erlotinib ở người khỏe mạnh và lên đến 1600 mg ở bệnh nhân ung thư đã được dung nạp. Liều lặp lại hai lần mỗi ngày 200 mg ở người khỏe mạnh được dung nạp kém chỉ sau vài ngày dùng thuốc. Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu này, các phản ứng có hại nghiêm trọng như tiêu chảy, phát ban và có thể xảy ra tăng hoạt tính của các aminotransferase gan cao hơn liều khuyến cáo. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên ngừng sử dụng erlotinib và bắt đầu điều trị triệu chứng.

Cập nhật tháng 7 năm 2015