RYBREVANT ^® (amivantamab-vmjw) được chấp thuận để điều trị

các loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển khác nhau

với một số đột biến EGFR

1. Chỉ định dùng Lorbrexen

1. RYBREVANT ^® (amivantamab-vmjw) được chỉ định:

- Kết hợp với LAZCLUZE™ (Lazertinib) để điều trị đầu tay cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến mất đoạn exon 19 của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) hoặc đột biến thay thế L858R exon 21, được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA chấp thuận.

- Kết hợp với Carboplatin và Pemetrexed để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến mất đoạn exon 19 của EGFR hoặc đột biến thay thế L858R ở exon 21, bệnh tiến triển trong hoặc sau khi điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR.

- Kết hợp với Carboplatin và Pemetrexed để điều trị ban đầu cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến chèn exon 20 EGFR, được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA chấp thuận.

- Là tác nhân đơn lẻ để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến chèn exon 20 EGFR, được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA chấp thuận, bệnh của họ tiến triển trong hoặc sau khi điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên bạch kim.

2. Cảnh báo và thận trọng

2.1 Phản ứng liên quan đến truyền dịch

RYBREVANT ^® có thể gây ra phản ứng liên quan đến truyền dịch (IRR); các dấu hiệu và triệu chứng của IRR bao gồm khó thở, đỏ bừng, sốt, ớn lạnh, buồn nôn, khó chịu ở ngực, hạ huyết áp và nôn. Thời gian trung bình để bắt đầu IRR là khoảng 1 giờ.

- RYBREVANT ^® với LAZCLUZE™

RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™ có thể gây ra các phản ứng liên quan đến truyền dịch. Trong MARIPOSA (n = 421), IRR xảy ra ở 63% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™, bao gồm Cấp độ 3 ở 5% và Cấp độ 4 ở 1% bệnh nhân. Tỷ lệ thay đổi truyền dịch do IRR là 54% bệnh nhân và IRR dẫn đến giảm liều RYBREVANT ^® xảy ra ở 0,7% bệnh nhân. Các phản ứng liên quan đến truyền dịch dẫn đến ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® xảy ra ở 4,5% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™.

- RYBREVANT ^® với Carboplatin và Pemetrexed

Dựa trên quần thể an toàn gộp (n = 281), IRR xảy ra ở 50% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® kết hợp với carboplatin và pemetrexed, bao gồm các phản ứng có hại Cấp độ 3 (3,2%). Tỷ lệ thay đổi truyền dịch do IRR là 46% và 2,8% bệnh nhân ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® do IRR.

- RYBREVANT ^® là một tác nhân đơn lẻ

Ở CHRYSALIS (n=302), IRR xảy ra ở 66% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^®. Trong số những bệnh nhân được điều trị vào Tuần 1 Ngày 1, 65% bị IRR, trong khi tỷ lệ IRR là 3,4% với truyền dịch Ngày 2, 0,4% với truyền dịch Tuần 2 và tích lũy 1,1% với các truyền dịch tiếp theo. Trong số các IRR được báo cáo, 97% là Cấp độ 1-2, 2,2% là Cấp độ 3 và 0,4% là Cấp độ 4. Thời gian trung bình để khởi phát là 1 giờ (dao động từ 0,1 đến 18 giờ) sau khi bắt đầu truyền dịch. Tỷ lệ thay đổi truyền dịch do IRR là 62% và 1,3% bệnh nhân ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® do IRR.

Dùng thuốc kháng histamin, thuốc hạ sốt và glucocorticoid trước và truyền RYBREVANT ^® theo khuyến cáo. Truyền RYBREVANT ^® qua đường truyền ngoại vi vào Tuần 1 và Tuần 2 để giảm nguy cơ phản ứng liên quan đến truyền dịch. Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng truyền dịch trong quá trình truyền RYBREVANT ^® trong điều kiện có sẵn thuốc và thiết bị hồi sức tim phổi. Ngừng truyền dịch nếu nghi ngờ IRR. Giảm tốc độ truyền hoặc ngừng RYBREVANT ^® vĩnh viễn dựa trên mức độ nghiêm trọng.

2.2 Bệnh phổi kẽ/Viêm phổi

RYBREVANT ^® có thể gây ra bệnh phổi kẽ (ILD)/viêm phổi nghiêm trọng và tử vong.

RYBREVANT ^® với LAZCLUZE™

Trong MARIPOSA, ILD/viêm phổi xảy ra ở 3,1% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™, bao gồm Cấp độ 3 ở 1,0% và Cấp độ 4 ở 0,2% bệnh nhân. Có một trường hợp tử vong (0,2%) do ILD/viêm phổi và 2,9% bệnh nhân ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® và LAZCLUZE™ do ILD/viêm phổi.

RYBREVANT ^® với Carboplatin và Pemetrexed

Dựa trên quần thể an toàn được gộp lại, ILD/viêm phổi xảy ra ở 2,1% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® kết hợp với carboplatin và pemetrexed với 1,8% bệnh nhân bị ILD/viêm phổi độ 3. 2,1% ngừng dùng RYBREVANT ^® do ILD/viêm phổi.

RYBREVANT ^® là một tác nhân đơn lẻ

Ở CHRYSALIS, ILD/viêm phổi xảy ra ở 3,3% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^®, với 0,7% bệnh nhân bị ILD/viêm phổi cấp độ 3. Ba bệnh nhân (1%) đã ngừng sử dụng RYBREVANT ^® vĩnh viễn do ILD/viêm phổi.

Theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng mới hoặc nặng hơn biểu hiện của ILD/viêm phổi (ví dụ, khó thở, ho, sốt). Đối với bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™, ngay lập tức ngừng cả hai loại thuốc ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc ILD/viêm phổi và ngừng vĩnh viễn nếu xác nhận mắc ILD/viêm phổi. Đối với bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® như một tác nhân đơn lẻ hoặc kết hợp với carboplatin và pemetrexed, ngay lập tức ngừng RYBREVANT ^® ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc ILD/viêm phổi và ngừng vĩnh viễn nếu xác nhận mắc ILD/viêm phổi.

2.3 Biến cố huyết khối tắc mạch tĩnh mạch (VTE) khi sử dụng đồng thời RYBREVANT ^® và LAZCLUZE™

RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™ có thể gây ra các biến cố huyết khối tắc mạch tĩnh mạch (VTE) nghiêm trọng và tử vong, bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi. Phần lớn các biến cố này xảy ra trong 4 tháng đầu điều trị.

Ở MARIPOSA, VTE xảy ra ở 36% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® phối hợp với LAZCLUZE™, bao gồm Cấp độ 3 ở 10% và Cấp độ 4 ở 0,5% bệnh nhân. VTE trong nghiên cứu xảy ra ở 1,2% bệnh nhân (n = 5) trong khi đang dùng liệu pháp chống đông. Có hai trường hợp tử vong do VTE (0,5%), 9% bệnh nhân bị VTE dẫn đến việc ngừng liều RYBREVANT ^® và 7% bệnh nhân bị VTE dẫn đến việc ngừng liều LAZCLUZE™; 1% bệnh nhân bị VTE dẫn đến việc giảm liều RYBREVANT ^® và 0,5% bệnh nhân bị VTE dẫn đến việc giảm liều LAZCLUZE™; 3,1% bệnh nhân bị VTE dẫn đến ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® và 1,9% bệnh nhân bị VTE dẫn đến ngừng vĩnh viễn LAZCLUZE™. Thời gian trung bình để khởi phát VTE là 84 ngày (dao động từ 6 đến 777).

Dùng thuốc chống đông dự phòng trong bốn tháng đầu điều trị. Không khuyến cáo sử dụng thuốc đối kháng vitamin K. Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của biến cố VTE và điều trị theo hướng dẫn y khoa.

Ngừng RYBREVANT ^® và LAZCLUZE™ dựa trên mức độ nghiêm trọng. Sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc chống đông, hãy tiếp tục dùng RYBREVANT ^® và LAZCLUZE™ ở cùng mức liều theo quyết định của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe. Trong trường hợp VTE tái phát mặc dù đã dùng thuốc chống đông điều trị, hãy ngừng dùng RYBREVANT ^® vĩnh viễn và tiếp tục điều trị bằng LAZCLUZE™ ở cùng mức liều theo quyết định của nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe.

2.4 Phản ứng phụ về da liễu

RYBREVANT ^® có thể gây phát ban nghiêm trọng bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), viêm da dạng mụn trứng cá, ngứa và da khô.

RYBREVANT ^® với LAZCLUZE™

Trong MARIPOSA, phát ban xảy ra ở 86% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® phối hợp với LAZCLUZE™, bao gồm Cấp độ 3 ở 26% bệnh nhân. Thời gian trung bình để phát ban là 14 ngày (dao động: 1 đến 556 ngày). Phát ban dẫn đến gián đoạn liều xảy ra ở 37% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® và 30% bệnh nhân dùng LAZCLUZE™, phát ban dẫn đến giảm liều xảy ra ở 23% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® và 19% bệnh nhân dùng LAZCLUZE™, và phát ban dẫn đến ngừng thuốc vĩnh viễn xảy ra ở 5% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® và 1,7% bệnh nhân dùng LAZCLUZE™.

RYBREVANT ^® với Carboplatin và Pemetrexed

Dựa trên nhóm dân số an toàn gộp lại, phát ban xảy ra ở 82% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® kết hợp với carboplatin và pemetrexed, bao gồm các phản ứng có hại Cấp độ 3 (15%). Phát ban dẫn đến việc giảm liều xảy ra ở 14% bệnh nhân và 2,5% ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® và 3,1% ngừng pemetrexed.

RYBREVANT ^® là một tác nhân đơn lẻ

Ở CHRYSALIS, phát ban xảy ra ở 74% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® như một tác nhân đơn lẻ, bao gồm phát ban Cấp độ 3 ở 3,3% bệnh nhân. Thời gian trung bình để phát ban là 14 ngày (phạm vi: 1 đến 276 ngày). Phát ban dẫn đến giảm liều xảy ra ở 5% bệnh nhân và RYBREVANT ^® đã bị ngừng vĩnh viễn do phát ban ở 0,7% bệnh nhân.

Hoại tử biểu bì do nhiễm độc xảy ra ở một bệnh nhân (0,3%) được điều trị bằng RYBREVANT ^® như một tác nhân đơn lẻ.

Hướng dẫn bệnh nhân hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời trong và 2 tháng sau khi điều trị bằng RYBREVANT ^® hoặc LAZCLUZE™ kết hợp với RYBREVANT ^®. Khuyên bệnh nhân mặc quần áo bảo hộ và sử dụng kem chống nắng phổ rộng UVA/UVB. Kem làm mềm không chứa cồn (ví dụ: Không chứa Isopropanol, không chứa Ethanol) được khuyến cáo cho da khô.

Khi bắt đầu điều trị bằng RYBREVANT ^® có hoặc không có LAZCLUZE™, hãy dùng kem làm mềm da không chứa cồn để giảm nguy cơ phản ứng bất lợi về da liễu. Cân nhắc các biện pháp dự phòng (ví dụ sử dụng kháng sinh đường uống) để giảm nguy cơ phản ứng về da liễu. Nếu phản ứng trên da phát triển, hãy bắt đầu dùng corticosteroid tại chỗ và kháng sinh tại chỗ và/hoặc đường uống. Đối với phản ứng Cấp độ 3, hãy thêm steroid đường uống và cân nhắc tham khảo ý kiến bác sĩ da liễu. Chuyển ngay những bệnh nhân có biểu hiện phát ban nghiêm trọng, xuất hiện hoặc phân bố không điển hình, hoặc không cải thiện trong vòng 2 tuần đến bác sĩ da liễu. Đối với những bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™, hãy tạm dừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn cả hai loại thuốc dựa trên mức độ nghiêm trọng. Đối với những bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® như một tác nhân đơn lẻ hoặc kết hợp với carboplatin và pemetrexed, hãy tạm dừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® dựa trên mức độ nghiêm trọng.

2.5 Độc tính cho mắt

RYBREVANT ^® có thể gây độc cho mắt bao gồm viêm giác mạc, viêm bờ mi, các triệu chứng khô mắt, đỏ kết mạc, mờ mắt, suy giảm thị lực, ngứa mắt, ngứa mắt và viêm màng bồ đào.

RYBREVANT ^® với LAZCLUZE™

Trong MARIPOSA, độc tính ở mắt xảy ra ở 16% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™, bao gồm độc tính ở mắt Cấp độ 3 hoặc 4 ở 0,7% bệnh nhân. Ngừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® và tiếp tục dùng LAZCLUZE™ tùy theo mức độ nghiêm trọng.

RYBREVANT ^® với Carboplatin và Pemetrexed

Dựa trên quần thể an toàn gộp lại, độc tính ở mắt xảy ra ở 16% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^® kết hợp với carboplatin và pemetrexed. Tất cả các biến cố đều ở Cấp độ 1 hoặc 2.

RYBREVANT ^® là một tác nhân đơn lẻ

Ở CHRYSALIS, viêm giác mạc xảy ra ở 0,7% và viêm màng bồ đào xảy ra ở 0,3% bệnh nhân được điều trị bằng RYBREVANT ^®. Tất cả các biến cố đều ở Cấp độ 1-2.

Chuyển ngay bệnh nhân có triệu chứng mắt mới hoặc nặng hơn đến bác sĩ nhãn khoa. Ngừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn RYBREVANT ^® dựa trên mức độ nghiêm trọng.

2.6 Độc tính phôi thai-thai nhi

Dựa trên cơ chế hoạt động và các phát hiện từ mô hình động vật, RYBREVANT ^® và LAZCLUZE™ có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Tư vấn cho phụ nữ có khả năng sinh sản về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Khuyến cáo bệnh nhân nữ có khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và trong 3 tháng sau liều RYBREVANT ^® cuối cùng .

Khuyến cáo phụ nữ có khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng LAZCLUZE™ và trong 3 tuần sau liều cuối cùng. Khuyến cáo bệnh nhân nam có bạn tình là phụ nữ có khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng LAZCLUZE™ và trong 3 tuần sau liều cuối cùng.

2.7 Phản ứng bất lợi

RYBREVANT ^® với LAZCLUZE™

Đối với 421 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng MARIPOSA được dùng RYBREVANT ^® kết hợp với LAZCLUZE™, các phản ứng có hại phổ biến nhất (≥20%) là phát ban (86%), độc tính với móng (71%), phản ứng liên quan đến truyền dịch (RYBREVANT ^® , 63%), đau cơ xương (47%), viêm miệng (43%), phù nề (43%), VTE (36%), dị cảm (35%), mệt mỏi (32%), tiêu chảy (31%), táo bón (29%), COVID-19 (26%), xuất huyết (25%), da khô (25%), chán ăn (24%), ngứa (24%), buồn nôn (21%) và độc tính với mắt (16%). Các bất thường xét nghiệm độ 3 hoặc 4 phổ biến nhất (≥2%) là giảm albumin (8%), giảm natri (7%), tăng ALT (7%), giảm kali (5%), giảm hemoglobin (3,8%), tăng AST (3,8%), tăng GGT (2,6%) và tăng magiê (2,6%).

Phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra ở 49% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® phối hợp với LAZCLUZE™. Các phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra ở ≥2% bệnh nhân bao gồm VTE (11%), viêm phổi (4%), ILD/viêm phổi và phát ban (mỗi loại 2,9%), COVID-19 (2,4%) và tràn dịch màng phổi và phản ứng liên quan đến truyền dịch (RYBREVANT ^® ) (mỗi loại 2,1%). Các phản ứng có hại gây tử vong xảy ra ở 7% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® phối hợp với LAZCLUZE™ do tử vong không xác định rõ (1,2%); nhiễm trùng huyết và suy hô hấp (mỗi loại 1%); viêm phổi, nhồi máu cơ tim và đột tử (mỗi loại 0,7%); nhồi máu não, thuyên tắc phổi (PE) và nhiễm COVID-19 (mỗi loại 0,5%); và ILD/viêm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) và ngừng tim phổi (mỗi loại 0,2%).

RYBREVANT ^® với Carboplatin và Pemetrexed

Đối với 130 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng MARIPOSA-2 được dùng RYBREVANT ^® phối hợp với carboplatin và pemetrexed, các phản ứng có hại phổ biến nhất (≥20%) là phát ban (72%), phản ứng liên quan đến truyền dịch (59%), mệt mỏi (51%), độc tính với móng (45%), buồn nôn (45%), táo bón (39%), phù nề (36%), viêm miệng (35%), chán ăn (31%), đau cơ xương (30%), nôn (25%) và COVID-19 (21%). Các bất thường xét nghiệm độ 3 đến 4 phổ biến nhất (≥2%) là giảm bạch cầu trung tính (49%), giảm bạch cầu (42%), giảm tế bào lympho (28%), giảm tiểu cầu (17%), giảm hemoglobin (12%), giảm kali (11%), giảm natri (11%), tăng alanine aminotransferase (3,9%), giảm albumin (3,8%) và tăng gamma-glutamyl transferase (3,1%).

Trong MARIPOSA-2, các phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra ở 32% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® kết hợp với carboplatin và pemetrexed. Các phản ứng có hại nghiêm trọng ở >2% bệnh nhân bao gồm khó thở (3,1%), giảm tiểu cầu (3,1%), nhiễm trùng huyết (2,3%) và thuyên tắc phổi (2,3%). Các phản ứng có hại gây tử vong xảy ra ở 2,3% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® kết hợp với carboplatin và pemetrexed; bao gồm suy hô hấp, nhiễm trùng huyết và rung thất (mỗi loại 0,8%).

Đối với 151 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng PAPILLON được dùng RYBREVANT ^® phối hợp với carboplatin và pemetrexed, các phản ứng có hại phổ biến nhất (≥20%) là phát ban (90%), độc tính với móng (62%), viêm miệng (43%), phản ứng liên quan đến truyền dịch (42%), mệt mỏi (42%), phù nề (40%), táo bón (40%), chán ăn (36%), buồn nôn (36%), COVID-19 (24%), tiêu chảy (21%) và nôn (21%). Các bất thường xét nghiệm độ 3 đến 4 phổ biến nhất (≥2%) là giảm albumin (7%), tăng alanine aminotransferase (4%), tăng gamma-glutamyl transferase (4%), giảm natri (7%), giảm kali (11%), giảm magiê (2%) và giảm bạch cầu (17%), hemoglobin (11%), bạch cầu trung tính (36%), tiểu cầu (10%) và tế bào lympho (11%).

Trong PAPILLON, các phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra ở 37% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^® kết hợp với carboplatin và pemetrexed. Các phản ứng có hại nghiêm trọng ở ≥2% bệnh nhân bao gồm phát ban, viêm phổi, ILD, thuyên tắc phổi, nôn mửa và COVID-19. Các phản ứng có hại gây tử vong xảy ra ở 7 bệnh nhân (4,6%) do viêm phổi, tai biến mạch máu não, ngừng tim-hô hấp, COVID-19, nhiễm trùng huyết và tử vong không được chỉ định khác.

RYBREVANT ^® là một tác nhân đơn lẻ

Đối với 129 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng CHRYSALIS được dùng RYBREVANT ^® như một tác nhân đơn lẻ, các phản ứng có hại phổ biến nhất (≥20%) là phát ban (84%), IRR (64%), viêm quanh móng (50%), đau cơ xương (47%), khó thở (37%), buồn nôn (36%), mệt mỏi (33%), phù nề (27%), viêm miệng (26%), ho (25%), táo bón (23%) và nôn (22%). Các bất thường xét nghiệm độ 3 đến 4 phổ biến nhất (≥2%) là giảm tế bào lympho (8%), giảm albumin (8%), giảm phosphate (8%), giảm kali (6%), tăng phosphatase kiềm (4,8%), tăng glucose (4%), tăng gamma-glutamyl transferase (4%) và giảm natri (4%).

Phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra ở 30% bệnh nhân dùng RYBREVANT ^®. Phản ứng có hại nghiêm trọng ở ≥2% bệnh nhân bao gồm thuyên tắc phổi, viêm phổi/ILD, khó thở, đau cơ xương, viêm phổi và suy nhược cơ. Phản ứng có hại gây tử vong xảy ra ở 2 bệnh nhân (1,5%) do viêm phổi và 1 bệnh nhân (0,8%) do tử vong đột ngột.

Tương tác thuốc LAZCLUZE™

Tránh sử dụng đồng thời LAZCLUZE™ với các chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh và vừa phải. Cân nhắc một loại thuốc thay thế không có khả năng gây cảm ứng CYP3A4.

Theo dõi các phản ứng có hại liên quan đến chất nền CYP3A4 hoặc BCRP, trong đó những thay đổi nồng độ nhỏ cũng có thể dẫn đến các phản ứng có hại nghiêm trọng, như khuyến cáo trong nhãn sản phẩm đã được phê duyệt cho chất nền CYP3A4 hoặc BCRP./.